人造血或将解决缺血难题

（IC photo/图）

从输血、献血和治病救人的历史来看，获得可以大量应用、廉价而又不受血型限制的人造血液是所有专业人员和病患者的美好愿望。现在研究人员正在努力实现这一愿望。

2022年11月7日，英国国民保健制度（NHS）网站发布声明称，已经有两名志愿者接受“人造红细胞”输血，输入量为5至10ml。这些人造红细胞经过标记，输入人体后仍能被研究人员追踪。目前，这两名志愿者并未出现任何副作用。之后还将有另外至少8名志愿者参加这项试验。所有志愿者将间隔至少4个月接受两次少量红细胞输入：一次为人造红细胞，另外一次为普通红细胞。

英国这次的人造红细胞也可以称为人造血液，但只是部分人造血液，因为包含的只有人造红细胞。人的血液成分包括白细胞、红细胞、血小板，以及大量的电解质、蛋白质等，只有能研制出具备人血所有成分的全血，才算得上完全的人造血液。

研发人造全血似乎比登天还难，因此，现在的人造血液只是具有某些血液功能的产品，其中能够携带氧气和二氧化碳的血红蛋白和红细胞是首要目标。现在，英国的人造红细胞就是如此。

2017年，杨·弗雷恩（Jan Frayne）等人在《自然通讯》上发表一篇文章指出，从成人和脐带血祖细胞体外生成红细胞的方式尚未成熟，因此他们提出另一种生成红细胞的方式，让早期成体红细胞永生化，从而可以连续供应红细胞。永生化的红细胞可有效分化成成熟的功能性网织红细胞，并通过过滤分离而获得。

现在，英国NHS血液与移植中心、布里斯托大学、剑桥大学等机构合作，以2017年的这项研究进行了世界上第一个人造红细胞的临床试验。研究人员从健康人捐献的约470ml血液中分离出50万个干细胞，在实验室里培养出500亿个红细胞，最终筛选出约150亿个成熟的适合输入人体的红细胞。

研究发现，这些从永生化细胞系分化而来的成熟红细胞与体外培养的红细胞在功能上和分子水平上没有差异，也没有异常的蛋白表达。

但是，这些人造红细胞是否能达到与人体红细胞一样的功能，还有待试验期间和之后的观察和结果。由于人造红细胞是由干细胞培育而来，比从献血者中获得的红细胞更新鲜，因此人造红细胞输血可维持更久的时间，相同时间内患者需要输血的次数更少。另外，人造红细胞的服务对象是镰状细胞病、造血障碍和稀有血型失血者，一则患有这些血液病的人来说难以获得匹配的献血，二则献血输血可能造成输血反应，如受血者体内的抗体对献血中的外来抗原相互作用产生溶血反应。

但是，英国现在试验的这种人造红细胞也有缺点，一是产量少，二是价格昂贵，因而在使用上可能会受到限制。

不过，解决的方式也有，同时也正在探索之中。普通人平均每200毫升血液中有2万亿个红细胞。这就需要对人造红细胞从来源和生成方式上加以改进，才能获得更多的人造红细胞，以供输血之用。

过去研究的定论是，红细胞来自造血干细胞，后者又来自骨髓。不过，现在的研究发现，血液或红细胞可能有更多的来源。早在2008年，美国生物科技集团先进细胞技术公司的罗伯特·兰萨（Robert Lanza）教授就表示，他们从人体干细胞中提取营养物质和合成红细胞所必需的物质，然后将其培养成血管原细胞，血管原细胞是血液红细胞形成之前的一种形态。研究人员可以将它们培养成成熟的红细胞。这项技术制造出来的红细胞也是无核的，与人体内的红细胞一样能有效传递氧气。

成熟的红细胞必须是无核的，红色、呈双凹圆盘形、直径大约7-8微米，中央较薄，周边较厚。这种形态特点使得红细胞的可塑性增大，在通过管径微小的毛细血管和血窦时，能发生变形一挤而过，然后又恢复原状。另一方面，双凹盘形结构使细胞表面积增大，扩大与血浆之间的交换面积，提高气体交换效率。当时，研究团队已经能够在实验室批量生产人造红细胞，每次制造的红细胞可以达到1000亿个。但是，基于种种原因，这种人造红细胞还没有应用到临床。

现在，另一项研究也提供了大量制造人造红细胞的途径。美国哈佛大学和波士顿儿童医院的研究团队发表于2022年6月15日《自然》上的一篇文章指出，血细胞并非只来自血液干细胞，而可能也来自胚胎多能祖细胞（eMPP）。胚胎多能祖细胞会在胎儿时期到成年的过程中产生大部分血液，然后随着年龄增长逐渐减少。

而且，胚胎多能祖细胞实际上是比正常血液干细胞更丰富的淋巴细胞来源。淋巴细胞在免疫反应中发挥着关键作用，包括B细胞和T细胞。这也意味着，如果能从体外培养胚胎多能祖细胞并制造出人造血液，可能比目前的人造红细胞更全面和更实用，因为培养出来的人造血液既有红细胞，还会有白细胞和血小板等。

另一方面，在培养人造血液或人造红细胞方面，技术路线也同样重要。最近，另一项研究也发现，血液生成源自造血干细胞，也与胚胎发育有关。造血干细胞的形成过程与心血管系统和主动脉的发育，以及与最终造血功能的发育密不可分。在胚胎发育过程中，血细胞通过内皮-造血转换（EHT）过程从造血内皮细胞衍生而来，内皮-造血转换最初发生在卵黄囊中，然后在胚胎中发生。在胚胎中，成体造血干细胞的前体首先出现在主动脉-性腺-中肾（AGM）区域，形成主动脉内造血簇（IAHC），并且在脉动性主动脉血流产生主动脉壁剪切应力后，才能启动内皮-造血转换，因此造血干细胞的产生也需要机械动力。

2022年9月13日，澳大利亚新南威尔士大学和墨尔本大学的研究团队在《细胞报道》（Cell Reports）发表文章称，在实验室中使用微流体设备模拟胚胎心脏跳动，可诱导人类造血干细胞前体的发育，这些前体可进一步发育成造血干细胞。

由此可见，要在体外生成大量的人造造血干细胞，也需要在体外模拟心脏跳动，才能产生大量的造血干细胞，并且由此分化成红细胞和白细胞等。

所有这些研究都提示，人造红细胞有望突破，人造全血也有可能在未来研发出来，只是需要进一步探索人的血液源头、产生机理和产生方式，把这些因素结合起来，大量制造可供临床使用的人造血液才有可能。

张田勘