分享 | CADD之分子动力学的简介（下篇）

在上篇中，我们了解了分子动力学的基础和基本原理，接下来我们来看一下MD模拟是如何保证准确性的，以及它的主要流程。

MD的准确性如何？

通常一种理论方法的出现，会伴随各种声音的出现，MD模拟也毫无例外，有支持派，当然也有质疑其准确性的。那它对分子结构和原子间相互作用描述的到底准确吗？

在上篇当中提到的范德华相互作用，其是通过LJ势进行描述的，该势中除了有与位置坐标相关的r之外，LJ势中还含有两个参数：σ和ε。以AMBER99SB力场为例，在该力场下脂肪族中的C和羰基中的C，这两个参数的值会不同。当然在不同的力场下，同种原子的这些参数也会有差别。那么这类参数是如何得到的呢？这些参数是拟合自实验数据或量子化学的结果，是通过选定初始参数，做分子模拟，然后看模拟结果和实验值的差别，重新调整参数，继续模拟，直到达到收敛标准。这一过程属于经验描述，都是为了和实验数据相符合，这也就是为什么会出现四点水模型和五点水模型的原因。而且各种力场也会根据新的实验数据去做参数优化，使其更加准确。现如今已发展了很多分子力场，比如生物模拟常用的AMBER, CHARMM, OPLS, GROMOS，材料领域常用的CFF, MMFF, COMPASS等等。

图1是与MD模拟相关的文献发表量（从1977-2017年），并且这些文章发表在顶级期刊。这表明MD模拟在近年来已经变得越来越常见，也逐渐受到了认可。

MD如何应用？

应用软件

随着计算机性能的发展，能执行MD模拟的软件也逐渐增多。现如今比较主流的MD模拟软件（见表 1），如AMBER，GROMACS，CHARMM等。当然也有一些其他可以进行MD模拟的计算软件，但由于只是该软件的一个模块，计算十分耗时，并不推荐。

对于初学者而言，GROMACS是相对来说较为友好的软件。这款软件是开源的，也支持GPU加速，安装简单，很容易上手。鉴于GROMACS官网上已经有很多分子动力学相关教程（包括蛋白、蛋白-小分子、蛋白-磷脂分子层、虚拟位点等），我们这里就不重复介绍已有的蛋白模拟教程，小伙伴们可以在文末找到教程网址，自行操作。

主要过程

无论是哪一种软件，它们的步骤都是相类似的，大致包含以下过程（图2）：

初始化

初始化是分子动力学里重要的一步，它会读取模型的参数，模拟控制参数。如增加非重原子的缺失；确定溶剂；确定周期性边界条件盒子；确定力场等。（选择恰当的力场是保证体系结果合理的前提，因此力场选择需谨慎！）

能量优化

通常有些结构模型会存在原子重叠（图3），键长和键角的严重扭曲等一些不合理的状态，若以这种状态直接进行分子动力学模拟，得到的数据也是不准确的。为了解决这一类问题，通常会对模拟体系进行能量优化，优化其模型结构。一般会优化几千到几万步。

平衡

平衡分子动力学模拟，总是在一定的系综下进行的，系综大致可分为以下几类：（系综：代表一定条件下，一个体系的大量可能状态的集合）

微正则系统：系统原子数N，体积V，能量E保持不变。又称为 NVE系综。微正则系综里的每个体系具有同等的能量。

正则系统：系统原子数N，体积V，温度T保持不变，且总动量保持不变。又称为NVT系综。该系综里的各体系可以和其他体系进行交换能量。

等温等压系统：系统原子数N，压强P，温度T保持不变，又称为NPT系综。在等温等压系综下，各体系可以和其他体系交换能量和体积，但系综内各个体系有相同的温度和压强。

等压等焓系统：系统原子数N，压强P，焓值H=E+PV保持不变。在模拟中较少见。

这一步是为了保证体系的稳定，否则在执行后面的操作时，体系会发生崩溃。

数据产出：前几个步骤都是准备工作，为的就是最后的数据产出这一步。数据产出的这一过程就是之前提到的基本原理中力场和势能的应用，要在整个系统平衡后进行。该过程可记录下体系中粒子随时间的变化的坐标、速度和能量。为了可观测到研究体系的性质，并保证此过程具有可重复性，模拟的时间（步长）一定要够久。

当完成以上步骤后，就可以对体系的轨迹进行分析处理，观察体系具有什么现象或性质。

总结

随着算力不断地提升，计算小体系下的毫秒级别和百万原子体系已经可以实现。而且MD模拟也衍生出来更多分支，如增强采样的RMED；适用于大分子体系的粗粒化模拟；提升计算速度的DMD等。MD模拟的参数是由经验参数组成的；模拟可以提供详细的构象分布和时间序列，是对实验的一种补充。所以说这是实验支撑理论，理论补充实验的一个过程。当然经验势函数也是有局限性的，针对不同体系的准确性会有差异。为了提升势函数的精确性及计算效率性，研究人员也在不断改进完善算法。

希望该文能让初学者对分子动力学模拟有初步的了解，欢迎大家一起讨论CADD的相关内容！

GROMACS教程网址 http://www.mdtutorials.com/gmx/

参考文献

[1]. Hollingsworth SA, Dror RO. Molecular Dynamics Simulation for All[J]. Neuron. 2018 Sep 19;99(6):1129-1143.

[2]. 李文飞, 张建, 王骏, 王炜. 生物大分子多尺度理论和计算方法[J]. 物理学报, 2015, 64(9): 098701.

[3]. Wang Y, Liu T, Xie J, Cheng M, Sun L, Zhang S, Xin J, Zhang N. A review on application of molecular simulation technology in food molecules interaction[J]. Curr Res Food Sci. 2022 Oct 11;5:1873-1881.

[4]. 王存新. 蛋白质模拟:原理,发展和应用[M]. 科学出版社, 2016.

[5]. 刘冠辰.分子动力学模拟及在生物大分子模拟领域的应用[J].吉林化工学院学报,2015,32(11):112-116.

[6]. 刘远超. 分子力场[EB/OL].https://blog.sciencenet.cn/blog-3330179-1197033.html.

[7]. Yunxiang Sun, Aleksandr Kakinen, Yanting Xing, Pouya Faridi, Aparna Nandakumar, Anthony W. Purcell, Thomas P. Davis, Pu Chun Ke and Feng Ding. Amyloid Self-Assembly of hIAPP8-20 via the Accumulation of Helical Oligomers, α-Helix to β-Sheet Transition, and Formation of β-Barrel Intermediates[J]. Small, 2019: e1805166.

[8]. Hess Berk, Kutzner Carsten, Spoel David Van Der, et al. GROMACS 4: Algorithms for Highly Efficient, Load-Balanced, and Scalable Molecular Simulation [J]. Journal of chemical theory and computation, 2008,4(3): 435-447.