20年HIV ART大变迁！美国超万人数据揭示，第二代INSTI及含TAF方案为当前主流

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抗反转录病毒治疗方案变迁

2022年8月，Clinical Infectious Diseases杂志刊发了一项研究，总结了2019-2020年美国HIV感染者的抗反转录病毒治疗（ART）方案选择，并动态分析了2000-2020年二十年间ART方案的变化趋势[1]。

尽管近年来新型药物层出不穷，但评估ART方案使用趋势的研究多还停留在较早的时期，这项新发表的研究填补了这一空白，也能够为中国当前及未来一段时间ART方案发展方向提供一些借鉴意义。

图 论文首页截图

ART方案的历史发展变革

1981年

美国疾病预防控制中心的《发病率与死亡率周报》上报告了5例接受肺孢子菌肺炎治疗的男男性行为者病例，他们是最初有记录的HIV感染者，尽管研究人员很快分离出了HIV并确定了传播方式，但当时并无特效治疗药物，艾滋病故而被称为“世纪绝症”。

1987年

核苷类反转录酶抑制剂（NRTI）齐多夫定（AZT）获批上市，成为首个HIV治疗药物[2,3]，但单一药物不能持续抑制病毒，很难逆转疾病进程和重建免疫功能[4]。尽管随后更多NRTI类药物问世，双NRTI联合治疗也表现出更强的病毒抑制能力，但毒性也随之增加，且仍会在持续治疗后会出现治疗失败和耐药[4]。

1996年前后

蛋白酶抑制剂（PI）引入，其与两种NRTI组合产生了高效抗反转录病毒疗法（HAART）[4]，开启了HIV治疗的新时代。随着非核苷类反转录酶抑制剂（NNRTI）、整合酶抑制剂（INSTI）等新类别抗病毒药物的不断问世，HAART的组成逐渐发展为2个NRTI药物构成骨干，再加上第三种关键核心药物，包括增效PI、NNRTI或INSTI[4]。

图 1996年，PI引入后ART药物的发展（注：该时间线为美国FDA批准药物上市的时间线，部分药物在中国未获批）

然而，传统的多片治疗方案（MTR）往往药片负担过重，患者依从性不佳。2006年，首个单片治疗方案（STR）富马酸替诺福韦二吡呋酯/恩曲他滨/依非韦伦（TDF/FTC/EFV）上市[2]。STR相对MTR有利于提高患者依从性，提高病毒抑制率，改善治疗结局[5]。

随着抗病毒药物的广泛应用，耐药毒株逐渐流行，不少治疗失败的感染者面临无药可用的治疗困境。2000-2006年，治疗选择有限的感染者比例高达5.2-7.5%，2007年引入INSTI后，下降到仅1.8%，而2012年，具有更高耐药屏障、更强抗病毒疗效的第二代INSTI上市后，这一比例下降并维持在＜1%的水平[6]。

图 2007年，INSTI引入后ART药物和方案的发展（注：该时间线为美国FDA批准药物上市的时间线，部分药物在中国未获批）

2015年时，创新NRTI类药物丙酚替诺福韦（TAF）的引入显著减少了肾脏和骨骼的不良反应，改善了ART的安全性[7]。基于此，包含TAF在内的两种NRTI加上第二代INSTI组合而成的三联方案已经成为了成为各大指南的主要一线推荐方案。

美国HIV感染者的当前ART方案及变化趋势

本次我们解读的这项最新研究[1]使用了艾滋病研究中心综合临床系统网络（CNICS）前瞻性观察性队列的感染者数据。感染者的当前ART方案定义为2019-2020年间的最新多药方案，包含≥1种类别药物（NNRTI、PI或INSTI）。

2019-2020年间，队列纳入的14049例感染者中96%（N=13434）接受了ART。

2019-2020年间的当前ART方案主要以INSTI类药物为第三种药物，在总感染者和初治感染者中的使用比例高达74%和96%。

在INSTI中，最常使用的为比克替拉韦（BIC，48%的总感染者和87%的初治感染者），其次为多替拉韦（DTG）。第一代INSTI，包括拉替拉韦（RAL）以及艾维雷韦（EVG）STR方案（EVG/c/TDF/FTC和EVG/c/TAF/FTC，c为考比司他），的使用已逐渐减少。

另外两类第三种药物，PI和NNRTI的使用比例都很低，在总感染者中，使用比例分别为6%和8%，初治感染者中更是只有1%。PI中最常使用的为达芦那韦（DRV），NNRTI中则为利匹韦林（RPV）STR方案。

在NRTI中，最常使用的为TAF，在总感染者和初治感染者中的使用比例为73%和94%，远高于TDF和阿巴卡韦（ABC）。

感染者使用二联ART方案、多核心药物方案，或非指南推荐的一线方案的比例极低。

图 总感染者和2019-2020年启动ART的初治感染者的当前ART方案总结

在过去的20年中，接受ART的感染者比例从2000年的68%上升到2012年的＞90%。

自2013年第二代INSTI上市开始，基于INSTI的方案使用比例增长显著加速，由2007-2013年间每年3%的增长速度，增加到2013-2020年间每年10%的增长速度，逐渐替代了基于NNRTI和PI的方案。在NRTI中，2015年引入TAF后，其使用比例也呈现出类似的增长趋势，并且已成为最常用的NRTI类药物。

图 20年间ART方案变化趋势

图 20年间NRTI变化趋势

ART方案的另一个发展趋势是MTR向STR的转变。过去20年，STR的使用比例逐年增加，2020年时达到了71%。由于较早上市的STR方案中核心药物（如EVG和RPV）耐药屏障较低，使用率显著降低，目前，最常用的STR为耐药屏障较高的比克恩丙诺片（B/F/TAF）。

图 20年间STR变化趋势

图 20年间INSTI STR变化趋势

对中国的借鉴意义

总体来说，过去20年间，美国HIV感染者的ART方案向着更高的耐药屏障、更低的毒性和更简单的给药方式发展。目前，感染者的方案以INSTI + 2 NRTI的三联方案为主，基于INSTI的STR的使用比例达到71%，其中超半数为具有高耐药屏障的新STR，B/F/TAF。第二代INSTI和新STR不仅改善了病毒抑制，简化了治疗，还促进了ART的快速启动。

目前，我国HIV抗病毒治疗已实现“三驾马车”，即免费药、自费药、医保药同时覆盖，感染者可以按需选择适合自己的治疗药物，但目前免费药物种类相对有限，且大多使用历史较长，对于感染耐药毒株的新发感染者和高度经治感染者来说，有较高的耐药和病毒学失败的风险。

基于我国新发感染者晚发现比例高、既存感染者中转换治疗方案需求大的现状，中国感染者同样需要具有强效、耐药屏障高、安全性高且服药简便的ART方案，这一点和本次研究中呈现的ART方案使用趋势变化“不谋而合”。

最新版《中国艾滋病诊疗指南（2021年版）》[8]已经将以INSTI为核心的三联方案和B/F/TAF等STR作为一线推荐方案，而且2021年医保目录更新后，B/F/TAF等创新药物被纳入医保，可以大幅减轻经济负担。

因此，未来，我们也应积极推动ART方案的更新迭代，让感染者能够接受更快更好的治疗。

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参考文献：

[1]Ma J, Nance R M, Delaney J A C, et al. Current Antiretroviral Treatment Among People With Human Immunodeficiency Virus in the United States: Findings from the Centers for AIDS Research Network of Integrated Clinic Systems Cohort[J]. Clinical Infectious Diseases, 2022, 75(4): 715-718.

[2]Cihlar T, Fordyce M. Current status and prospects of HIV treatment[J]. Current opinion in virology, 2016, 18: 50-56.

[3]Vitoria M, Rangaraj A, Ford N, et al. Current and future priorities for the development of optimal HIV drugs[J]. Current Opinion in HIV and AIDS, 2019, 14(2): 143-149.

[4]Pau A K, George J M. Antiretroviral therapy: current drugs[J]. Infectious Disease Clinics, 2014, 28(3): 371-402.

[5]Aldir I, Horta A, Serrado M. Single-tablet regimens in HIV: does it really make a difference?[J]. Current medical research and opinion, 2014, 30(1): 89-97.

[6]Bajema K L, Nance R M, Delaney J A C, et al. Significant decline in heavily treatment experienced persons with HIV with limited antiretroviral treatment options in the US, 2000-2017[J]. AIDS (London, England), 2020, 34(14): 2051.

[7]Sax P E, Wohl D, Yin M T, et al. Tenofovir alafenamide versus tenofovir disoproxil fumarate, coformulated with elvitegravir, cobicistat, and emtricitabine, for initial treatment of HIV-1 infection: two randomised, double-blind, phase 3, non-inferiority trials[J]. The Lancet, 2015, 385(9987): 2606-2615.

[8]中华医学会感染病学分会艾滋病丙型肝炎学组, 中国疾病预防控制中心. 中国艾滋病诊疗指南(2021年版) [J]. 中华内科杂志. 2021;60(12):1106-28.

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