【有机】中国海洋大学李明课题组：丙二腈作为一碳合成子用于6-脱氧庚糖的构建：空肠弯曲杆菌荚膜多糖三糖衍生物的合成

导语

丙二腈和O-官能团化的α-羟基丙二腈衍生物是流行的一碳合成子，因为它们可以作为酰基腈的前体用于制备羧酸及其衍生物以及伯醇。但是该一碳合成子至今没有在糖化学上得到应用。近日，中国海洋大学李明教授课题组发展了一种通过丙二腈与醛基发生Knoevenagel/汉斯酯还原双键的一锅法串联反应，实现糖基碳链延伸并对α取代的丙二腈进行了官能团衍生化。此方法避免使用对水分或空气敏感的试剂，具有广泛的底物范围，可对天然产物进行后期修饰。通过对空肠弯曲杆菌81-176荚膜多糖三糖重复单元衍生物的发散性合成，充分证明了该方法的潜力。相关成果发表于Organic Letters（DOI: 10.1021/acs.orglett.2c03075）。

图1（图片来源：Organic Letters）

前沿科研成果

丙二腈作为一碳合成子用于6-脱氧庚糖的构建：空肠弯曲杆菌荚膜多糖三糖衍生物的合成

由于高发病率和日益增长的抗生素耐药性，空肠弯曲杆菌已被WHO列为高度耐药的病原体之一。该细菌引起的感染对人类健康构成了严重威胁。基于荚膜多糖（CPS）的糖缀合物疫苗是很有前景的治疗方法。因此，来自空肠弯曲杆菌荚膜多糖的结构确定的碳水化合物抗原是开发同质糖缀合物疫苗和诊断的有价值的合成靶点。空肠弯曲杆菌荚膜多糖的显著特征之一是包含不常见的6-脱氧庚糖结构，如：6位脱氧的D-阿卓糖、D-甘露糖、D-塔罗糖、L-半乳糖或L-葡萄糖等。

由于这些庚糖及其衍生物的独特结构，且难以从天然来源大量获得，糖化学界已经开发了许多合成6-脱氧庚糖的方法。最常见的三种方法包括亲核取代延长糖链、Wittig反应和亲核加成，但仍存在一些缺点，如使用对水分和空气敏感的试剂或需要较高或较低的反应温度。近期，该课题组还报道过C1-to-C5首尾翻转策略，转化涉及烯丙碳苷六位羟基氧化后进行脱羧氟代翻转糖环从而制得6-脱氧庚糖。

本文中作者通过一碳合成子对己糖糖链的延伸，建立了一种构建6-脱氧庚糖的有效方法。该反应的特点是形成糖基α取代的丙二腈，并在温和的反应条件下发生不同的官能团衍生化，这些反应条件与具有各种官能团/保护基的糖相兼容。通过对空肠弯曲杆菌81-176荚膜三糖重复单元衍生物的发散性合成，证明了该方法的实用性。

作者将醇1a与用2-碘酰基苯甲酸（IBX）氧化得到的糖醛作为模型反应底物，与丙二腈进行偶联。在经过一系列反应条件筛选后，作者发现，以汉斯酯为还原剂，在85 °C下反应，以81%的反应收率得到了所需的产物2a。此外，该反应可以以克级规模进行，以80%的产率得到2.7 g的2a。

接下来，作者在16个底物上对这个反应的底物适用性进行了考察（图2)。证明了该反应具有广泛的底物范围和较高的官能团耐受性。在糖化学界艾杜糖的构建是一个难点，用本文中发展的方法也可以合成2g，并且可以对天然产物进行结构修饰得到2o、2p。2a−p的两步反应产率为41−87%。得到一系列丙二腈引入的化合物后，作者将注意力集中在通过酰基腈中间体获得的分子的氧化水解上，羧酸3a−p的产率为70−92%，酰基类保护基3h、3i也同样耐受。

图2（图片来源：Organic Letters）

为了突出α取代的丙二腈在6-脱氧庚糖衍生物多样性合成中的潜力，化合物2f通过酰基腈中间体进行氧化转化（图3）。在1 atm的氧气氛围中，加入3.0当量的Cs2CO3，用相应的亲核试剂，以40−93%的产率得到酰胺4a−c，酯4d−f，硫酯4g和4h。以碳酸钾为碱，在氧气和硼氢化钠的联合作用下，将2f直接转化为伯醇4i，产率为71%。这代表了一种在温和条件下合成6-脱氧庚糖的新方法。2f作为具有活性α-氢的底物之一，以烯丙基、苄基和正戊基溴为亲电试剂，可通过烷基化得到α,α-二取代丙二腈4j−4l，产率为69−93%

图3（图片来源：Organic Letters）

受上述6-脱氧庚糖合成的结果的鼓舞，作者在此探索了这些反应在低聚糖合成中的应用，并完成了空肠弯曲杆菌81-176荚膜多糖三糖重复片段衍生物的合成（图4）。首先合成阿卓七碳糖6，其糖链延伸共需9步，产率为11%。随后，作者开始组装所需的三糖骨架。在N-碘代丁二酰亚胺（NIS）/三氟甲磺酸（TfOH）促进下，6与7进行糖苷化，α构型的二糖11以α:β = 7.2:1和60%的产率得到。该反应的立体选择性与C2-TBS的空间位阻和异头位效应和有关，两者都有利于α-构型糖苷键的形成。TBS在氢氟酸吡啶的作用下脱去，产率为90%。NIS/TfOH促进的12与半乳糖给体8的偶联得到所需的三糖13，产率为90%，这是由于O-4和O-6上存在体积大的二叔丁基硅叉保护基，诱导α-半乳糖糖苷键的立体选择性形成。得到三糖骨架13，作者先将其分别转化为羧酸和酰胺，以Cs2CO3为碱，分别加入过氧化氢水溶液和二乙胺，得到相应的糖醛酸14a和酰胺14b，产率分别为65%和61%。14a和14b按照相同的反应顺序进行脱保护。最终分别以线性步骤17步、1.4%和1.8%的反应总产率得到5a和5b。

图4（图片来源：Organic Letters）

总结：作者以己糖醛为起始原料，利用丙二腈为一碳合成子，建立了一种合成6-脱氧庚糖的新方法。该反应在温和的反应条件下进行，底物范围广、官能团耐受性高，适用于天然产物和药物的后期修饰。空肠弯曲杆菌81-176荚膜多糖三糖重复片段衍生物的成功合成，证明了此方法的实用性。鉴于罕见的6-脱氧庚糖在结构多样的空肠弯曲杆菌荚膜多糖中广泛存在，此方法可以在合成中得到广泛应用。

李明教授课题组简介

高效获得糖类物质对于精准揭示该类化合物在众多生理和病理过程中的功能以及新型药物的研发至关重要，是人类亟需攻克的科学问题之一。课题组以新型糖药物的研发为宗旨，主要开展：1）新型糖苷化反应及机理研究；2）天然糖类化合物的全合成、结构优化及生物功能的研究；3）糖类药物和疫苗的设计、合成及成药性研究。

李明教授简介

李明，中国海洋大学教授，课题组长。1998年本科毕业于四川大学，1998年至2003年于中科院大连化学物理研究所和上海有机化学研究所攻读博士学位。2004年至2006年在中科院上海有机化学研究所担任助理研究员。2006年至2010年在The University of Illinois at Chicago，The Ohio State University从事博士后研究。2010年至今，就职于中国海洋大学，先后担任副教授、教授。目前主持/参与国家自然科学基金、山东省科技攻关、山东省自然科学基金、山东轩竹药业技术开发、生命有机国家重点实验室开放课题等项目10余项，在JACS, Angew. Chem. Int. Ed.等杂志上发表研究论文30余篇，获得授权发明专利5个。

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