细胞状态转变评估调节器：cSTAR

撰文 | 十一月

理解细胞状态并对细胞状态的转变进行有效控制是生物学中长期面临的挑战。细胞状态是一个透镜，可以透过它来观察和理解细胞和生物的组织、发展以及对外源性和内源性刺激的反应。如果能够基于表型描述，以全局分析方法将表型以及潜在的分子过程联系起来，将对细胞状态的变化以及相互转换进行全面的表征和理解。

Waddington model

1940年，Waddington提出了细胞状态的模型，细胞如同滚动的石块，从一种稳定状态到另一种稳定的状态。但是该模型并没有解释为什么石块会滚动到某些特定山谷以及能否回复到初始状态。

为了对细胞状态转换的机制进行理解和操纵，近日，爱尔兰都柏林大学Boris N. Kholodenko研究组在Nature上发表了文章Control of cell state transitions，构建了cSTAR模型（Cell state transition assessment and regulation）可以区分细胞状态，量化决定元素，重建控制细胞状态转换的机制网络，并识别允许对细胞状态转换进行操作。

最近的应用计算模型可以用来理解随机分子过程产生的细胞状态或者使用谱系分析来描述和推断细胞状态转变【2-3】，这些研究表明，细胞状态是可转换的，这涉及到动态分子过程的变化比如基因表达和信号转导网络等。然而，一个关键问题是缺乏对细胞网络如何驱动细胞状态转换的机制理解以及如何有目的地操纵和控制细胞状态。

为了解决这一问题，作者们提出了cSTAR模型（图1），可以用于区分细胞状态、量化它们的决定元素、重建控制细胞状态转换的机制网络，并识别能够识别细胞状态变化。另外，cSTAR可以使用不同类型的组学数据并确定了对控制细胞命运决策的精确干预。

图1 cSTAR模型的基本概念

cSTAR的实现首先需要足够分子信息数据的输入，用于区分不同的细胞状态。最初作者们以磷酸化蛋白质组学数据作为基础，随后对其他的组学数据进行验证。cSTAR的构建包括一下几个步骤：第一，通过数据聚类和构建分离细胞状态分子特征的“超平面，最大化属于不同细胞状态的数据点之间的距离来有效地分离数据；第二，构建一个状态转移向量，在分子数据空间中表示从一个细胞状态中心到另一个细胞状态中心的路径；第三，动态表型描述，通过测量扰动是否将状态中心移向或移离超平面来量化细胞对扰动的响应表型变化；第四，模块化响应分析的贝叶斯公式，重构由状态转移向量指定的组件创建的核心网络节点之间的拓扑结构、方向和因果连接的强度；第五，基于常微分方程或随机微分方程的计算机械模型（图1）。

图2 NGF或BDNF刺激TrkA或TrkB受体表达SH-SY5Y细胞引发的不同细胞状态转变

为了开发以及训练cSTAR，作者们选择了一个基于细微分子差异的细胞命运决定实验系统（图2）。人成神经细胞瘤SH-SY5Y细胞系是神经分化、神经退行性变和发现治疗靶点良好模型【4】。TrkA或TrkB受体酪氨酸激酶的表达决定了不同的细胞命运，TrkA刺激以神经突生长为标志的分化，而TrkB驱动细胞的增殖【5】。这些不同的表型与成神经细胞瘤的临床结果相关。TrkA表达与良好的预后相关，而TrkB表达与侵袭性肿瘤行为相关。TrkA和TrkB激活的是类似信号通路，目前还不清楚它们是如何导致细胞命运决定的不同的。

为了对cSTAR进行的检测，作者们测试磷酸化蛋白质组中115个验证过的抗体。TrkA和TrkB细胞对磷酸化蛋白抗体响应的单个数据可以被视为描述细胞状态的分子数据空间中115个不同的点。但SH-SY5Y细胞只表现出三种不同的状态，即没有生长因子刺激的共同基态、NGF刺激TrkA细胞后的分化状态以及BDNF刺激TrkB细胞后的增殖状态。这表明不同的状态可能是由隐藏在分子数据中的少量模式决定的。因此，作者们建立细胞状态分离向量，一个给定细胞状态的信号数据模式必须如何改变从而允许细胞状态的过渡。

基于该实验建立起cSTAR后，作者们通过对不同内源性以及外源性的刺激发现cSTAR能够动态描述细胞状态转变，也能够对不同信号通路的动态变化进行预测。进一步将不同数据库用于cSTAR测试，可以极大地扩展cSTAR的可用性以及灵活性。最后，作者们将cSTAR应用于广泛的磷酸化蛋白质组数据库，对黑色素瘤抑制剂耐药性机制进行刻画。该模型预测mTOR抑制剂是诱导SKMEL-133细胞凋亡最有效的单一药物，而PI3K - AKT的抑制效果较差，因此cSTAR可以作为分析药物反应和预测协同组合的有力工具。

总的来说，作者们的工作所构建的cSTAR模型提供了一种细胞类型特异性、机械性的方法来描述、理解和有目的地操纵细胞命运的决定，可以广泛用于不同生物语境内对细胞命运的预测和操纵。

https://doi.org/10.1038/s41586-022-05194-y

制版人：十一

参考文献

1. Waddington, C. H. Organisers and Genes (Univ. Press, 1940).

2. Brackston, R. D., Lakatos, E. & Stumpf, M. P. H. Transition state characteristics during cell differentiation.PLoS Comput. Biol.14, e1006405 (2018).

3. Wang, J., Zhang, K., Xu, L. & Wang, E. Quantifying the Waddington landscape and biological paths for development and differentiation.Proc. Natl Acad. Sci. USA108, 8257–8262 (2011).

4. Xicoy, H., Wieringa, B. & Martens, G. J. The SH-SY5Y cell line in Parkinson's disease research: a systematic review.Mol. Neurodegener.12, 10 (2017).

5. Schramm, A. et al. Biological effects of TrkA and TrkB receptor signaling in neuroblastoma.Cancer Lett.228, 143–153 (2005).

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