动物实验开始给药了，然而你的药物不溶该怎么办？

开学了，动物实验安排起来

说到药物不溶水，大家是不是首先就想到“万能溶剂”DMSO

然而殊不知在动物实验中DMSO的使用量是相当有限的，可以说是尽量少用或不用。

在动物实验中，药物通常会以溶液或悬浮液的形式给药。溶液是指两种或以上物质的均匀液体混合物，溶液中的成分不容易被分离；悬浮液指多种物质的多项液体复合物，通常有容易发生沉淀的固体颗粒分散在液体成分中。

不管是溶液和悬浮液都可以在常用的动物给药方式中使用，但是为了减少栓塞现象，静脉注射的时候必须保证基本无颗粒状态。

以下5种常见的药物溶解辅料

1. 水溶液

因其与动物的生理环境更为接近，动物实验中所给药物的溶媒最好以水相为主，但考虑到药理活性和成药性，化学家往往不会设计水溶性特别好的化合物作为先导化合物，所以大部分化合物的水溶性满足不了动物实验的给药剂量。

常用的水溶液包括：水、生理盐水、5%的葡萄糖水（D5W）、pH 2-9的缓冲溶液（buffer）。

但是有很多药物本身的溶解度不高（满足不了动物实验的给药剂量），就需要很多其他辅助措施来提高溶解度，适当加热、震荡、添加助溶剂、表面活性剂等；悬浮液的制备可以通过添加亲水性聚合物和表面活性剂简单实现。

2. 环糊精

环糊精属于药物包合剂，是一种具有亲水表面和一个脂蛋白中心腔的环状低聚糖[1]，因而它能够提供一个疏水的结合部位，包络适当的客体化合物，如脂溶性化合物、水溶性不好的化合物，与药物形成水溶性更好的药物-环糊精包合体来提高药物的水溶性。

常用的环糊精：羟丙基-β-环糊精 (HP-β-CD）和磺丁基-β-环糊精 (SBE-β-CD），相对于β-环糊精，其衍生物的溶血作用较弱，安全性更好，是目前被FDA批准的仅有的两种可注射型环糊精辅料，其中SBE-β-CD的助溶效果优于HP-β-CD。

3. 表面活性剂

表面活性剂除了加强药物溶解以外，还能使药物颗粒湿润、分散，减少药物在体内体外稀释时析出沉淀。

传统的表面活性剂有：吐温80、聚氧乙烯蓖麻油等；

新型的表面活性剂有：传统的有：聚山梨醇酯（如Tween-80）、聚乙二醇蓖麻油（如Cremophor EL）。新型的表面活性剂有：甘油酯44/14、聚乙二醇硬脂酸酯15（Solutol HS-15）。新型比传统表面活性剂，助溶效果、生物相容性及安全性更好，所以现在常用Solutol HS-15替代Tween-800。

4. 脂类

脂类可以有效的帮助脂溶性强的化合物溶解，常用的有大豆油、玉米油、卵磷脂和甘油等。很多脂类如大豆卵磷脂、油酸、甘油单酯等也常用作表面活性剂和乳化剂。由于其营养物质丰富，在配置时需要注意无菌操作，防止污染。

5. 助溶剂

由于大部分设计的化合物不会具有特别好的水溶性，助溶剂可以提高水溶性不会的药物的溶解性。

常用的助溶剂：二甲基亚砜（DMSO）、甲基-2-吡咯烷酮（NMP）、二甲基乙酰胺（DMA）、乙醇、聚乙二醇（PEG）、丙二醇（PG）、异丙醇等。

溶剂的pH值会影响药物的吸收度、药物的吸收部位以及对组织的伤害。过酸或过碱的溶剂有可能导致实验动物的腹泻、呕吐、组织溃疡或坏死及实验动物的痛苦。上图列举了部分给药方式适宜的pH值范围。

如果选择合适的溶剂呢？

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从结构初步判断

通过化合物结构中的亲水基团或者疏水基团可以对化合物的水溶性作初步判断，如下图：

一般亲水基团多的化合物水溶性比疏水基团多的好，亲水性好的助溶剂可以少用一点；碱性基团多时降低pH可以提高溶解度，酸性反之（注意不要使用对动物组织有刺激性的极端pH）。

然而，一般通过结构只能提供很少线索，如大概的亲水性等，有时候还可能会误传信息，像盐酸小檗碱（从结构上看，应是水溶性很好的，然而实际却基本不溶）。

物质的溶解度如何，需要进一步去探究。

1、如果有文献可供参考，须提前准备好文献中需用到的各种助溶物，然后先称取少量药物参照文献描述进行溶液配制，可通过震荡、超声、加热等帮助溶解。

如文献描述的溶解方法不能很好地溶解实验药物，需另行摸索更为适合的溶解方法。

2、如果没有文献可供参照，可参考如下步骤：

①考虑到助溶剂和表面活性剂等的毒性，首先考虑使用水或一定pH的缓冲溶液；

②若不溶，进一步考虑配方中加入助溶剂和表面活性剂等，其中助溶剂和表面活性剂的比例可根据化合物溶解性从小到大的尝试并调整。

注：溶解时，应注意是先保证化合物在助溶剂和表面活性剂中完全溶解后，再稀释到水相中，如10% DMSO+90% Saline，是指药物先溶解到DMSO后，再稀释到生理盐水中。

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给药方式

常见的给药方式分为静脉注射、灌胃、腹腔注射、皮下注射，不同的给药方式可用剂型也有所不同

静脉注射：乳剂

灌胃：混悬剂、固体制剂

腹腔注射：混悬剂

皮下注射：乳剂、混悬剂

可根据给药方式选择合适的剂型及相应的助溶剂进行配制。

如：

（1）口服给药：只要保证药物是均匀且稳定的就可以。

（2）静脉给药：对药物剂型要求比较高，需完全溶解的溶液或者药物颗粒比红细胞小得多的体系。

（3）若静脉注射则需要等渗溶液，所以配药的水相多用生理盐水而非水；而灌胃给药不要求等渗，用水就可以。

（4）皮下给药量很小，需结合给药量。同样的给药剂量下，注射配制的药物浓度就要高一些，需要考虑到药物溶解性是否满足要求。

下面是由简及繁的提供一些药物溶剂配方作为选择参考，从上到下，逐渐繁琐，可以依次尝试。

注意事项

在确定溶剂配方时，还应该考略各辅料的动物耐受剂量范围。虽然助溶剂、表面活性剂等可以有效的提高药物在水相中的溶解度，但是大部分辅料都有毒副作用或者可以干扰生物系统，其用量应控制在尽量低的水平。如DMSO具有较低的系统毒性，表面活性剂Tween-80和蓖麻油在液质检测分析血浆时易产生大的基质效应。

结语

在动物实验中，不同品种的动物对同一溶剂的耐受性不同，同一种动物也会由于品系问题，对溶剂的耐受性也会有差异，还要考虑添加物质动物体内的耐受剂量范围，给药方式等，这些都需要不断的摸索总结经验。