顶刊发文！中国学者发现酮体调节出生后心脏发育

新生儿心脏经历代谢转换和细胞周期停止，为成年期增加的工作量做准备。

2022年10月10日，南京医科大学胡志斌、李朝军及清华大学徐俐共同在通讯在Cell Discovery（IF=38）在线发表题为“Neonatal ketone body elevation regulates postnatal heart development by promoting cardiomyocyte mitochondrial maturation and metabolic reprogramming”的研究论文，该研究表明新生儿酮体升高通过促进心肌细胞线粒体成熟和代谢重编程调节出生后心脏发育。

通过多组学筛选，该研究发现新生儿心脏中3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A合成酶2 (HMGCS2)的表达是由初乳短暂诱导的，该合成酶是酮生成的限速酶。Hmgcs2 敲除导致线粒体成熟缺陷。同时，Hmgcs2敲除小鼠出生后心脏发育受损，心肌细胞重新获得增殖能力。结果，超过40%的Hmgcs2敲出小鼠在断奶前死亡。存活的Hmgcs2 敲除小鼠的心脏功能也受到损害，在哺乳期补充酮体可挽救其心脏功能。从机制上看，酮体缺乏症抑制了线粒体蛋白的β-羟丁基化，但增强了线粒体蛋白的乙酰化，这可能是抑制线粒体中酶活性的原因。总之，这些观察结果表明酮体通过调节线粒体成熟和代谢重编程对出生后心脏发育至关重要。

新生儿各种器官的细胞必须经历一系列的重编程过程，以适应产后环境。出生后，不仅温度和氧气等外部因素发生巨大变化，内部环境因素（如代谢底物）在出生后也发生了很大变化。例如，经胎盘补充碳水化合物，主要是葡萄糖和乳酸盐，为胎儿心脏的心肌收缩提供能量。从初乳中获取膳食脂质会引起线粒体中从厌氧糖酵解到需氧脂肪酸（FA）β-氧化的代谢转变，因为自主呼吸使新生儿能够获得更多的氧气。这种代谢重编程发生在出生后的短短几天内。

随着代谢的重新编程，胚胎心脏中短的杆状线粒体逐渐转化为大而圆的线粒体，在出生后聚集在心肌纤维周围。出生后心脏线粒体的形态成熟对于提高线粒体呼吸能力和利用FA的能力至关重要，为成人心脏的心肌收缩提供能量。此外，产后心脏线粒体成熟和代谢重编程联系在一起，这些过程中的任何缺陷都可能导致心脏发育异常甚至心力衰竭。产后心脏的另一个非凡变化是产后发育。出生后，小鼠心肌细胞迅速退出细胞周期，变成双核，并经历肥厚生长。因此，小鼠心脏在出生后1周内失去再生能力。然而，这些变化背后的机制在很大程度上是未知的。

新生小鼠心脏发生代谢重编程和心肌细胞周期停止（图源自Cell Discovery ）

通过比较出生前和出生后小鼠心脏的基因表达谱和蛋白质组数据，作者发现酮体代谢相关基因的表达在围产期发生了显著变化。生酮过程中限速酶Hmgcs2的mRNA和蛋白水平在出生后第7天(P7d)比胚胎第18.5天(E18.5d)增加了10倍以上。当肝外组织在饥饿、运动后、糖尿病和肥胖等各种生理和病理状态下面临能量需求时，HMGCS2定位于线粒体，在成人肝脏中催化酮生成的关键步骤。

通过酮生成，肝线粒体从乙酰辅酶A产生酮体，β-羟基丁酸(β-HB)，乙酰乙酸和丙酮，其速率与FA-β氧化成正比。β-HB和乙酰乙酸可以被运输到循环系统，并被肝外组织如大脑和心脏氧化，为它们的功能提供能量。生酮也可由一种称为生酮饮食的极高脂肪饮食诱发，这种饮食由约90%的脂肪和10%的蛋白质组成，不含碳水化合物。大多数哺乳动物新生儿在出生后立即食用初乳，这也是一种高脂肪、低碳水化合物的饮食。

以上分析启发探索新生儿期酮生成、代谢转变与心脏再生能力丧失之间的关系。作者假设初乳中的高脂肪可以刺激肌细胞生酮，这对线粒体成熟、线粒体从厌氧糖酵解到好氧FA-β 氧化的代谢转变以及心脏再生能力的丧失至关重要。

通过多组学筛选，该研究发现新生儿心脏中3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A合成酶2 (HMGCS2)的表达是由初乳短暂诱导的，该合成酶是酮生成的限速酶。Hmgcs2敲除导致线粒体成熟缺陷。同时，Hmgcs2敲除小鼠出生后心脏发育受损，心肌细胞重新获得增殖能力。结果，超过40%的Hmgcs2敲出小鼠在断奶前死亡。存活的Hmgcs2 敲除小鼠的心脏功能也受到损害，在哺乳期补充酮体可挽救其心脏功能。从机制上看，酮体缺乏症抑制了线粒体蛋白的β-羟丁基化，但增强了线粒体蛋白的乙酰化，这可能是抑制线粒体中酶活性的原因。总之，这些观察结果表明酮体通过调节线粒体成熟和代谢重编程对出生后心脏发育至关重要。

https://www.nature.com/articles/s41421-022-00447-6