动物实验，目前无法完全替代！

2022年9月29日，美国参议院通过的美国食品药品监督管理局现代化法案（FDA Modernization Act 2.0）的消息引起业界广泛关注。首要原因是，其中提到要终止animal test mandate，即终止“动物实验强制令”。

这一强制令设立于1938年，产生的诱因是多起严重的药品安全事故。

早期，药厂推出一款新药时，并不需要证明其安全性。当时，美国医药界常将人工合成的磺胺类药物用作抗菌药。由于这类药物不溶于水，一家药企为将其制成儿童愿意喝的甜味液体，选用了二甘醇作为溶剂。该药物在上市数月后造成了100余人死亡。

为了避免悲剧重现，1938年，美国总统罗斯福签署了《联邦食品、药品和化妆品法案》（FDCA，英文全称为Federal Food, Drug, and Cosmetic Act），规定所有药物上市前都需要提供安全性证据。而用于人体之前，先在动物身上测试安全性，也成了过去几十年唯一的选择。

“非临床测试和试验”的定义是基于细胞的分析、器官芯片和微生理系统、计算机模型、其他基于非动物或人类生物学的方法和动物试验。【也就是说，不再局限于动物实验，还可以用细胞实验、生化实验等手段。】

FDA modernization ACT 2.0把这个动物实验的强制令取消了，原先行文中“动物（animal）试验”文字用“非临床测试和试验（nonclinical tests and studies）”做了替代。

在FDA modernization ACT 2.0之外，美国还通过了另一项法案，生物类似药不再强制动物实验。

上述提到的FDA modernization ACT 2.0可以理解为根据当下新的科学认知、技术现实，对FDA的监管方式方法做改进。

动物试验是错综复杂的药物研发过程中的一个重要环节，而且处于前端、上游，只有通过了动物实验这一关，一款在研药物才能够进入人体临床试验。从某种意义上讲，动物实验≈临床前实验，临床前实验≈动物实验。

其实，在过去很多年里，动物实验一直受到挑战。挑战首先来自伦理方面的争议，与此同时，实验动物价格暴涨【譬如2017年到2022年9月，食蟹猴价格从不到1.5万元涨到了18万余元】，而且起不到它被认为应该具有的指导和预测人体临床试验的作用。

加上，近些年来，信息技术、测序技术、机器学习、细胞培育技术作为底层工具发展迅猛，给生物3D打印、人体组织模型、数据预测等药物研发环节提供了新技术爆发的可能。

在动物保护组织多年推动下，美国制药界以前都觉得要减少动物试验，但没有明确标准。同时，由于监管部门强制要求做，所以即使是大家觉得没必要、有一点浪费的试验，也必须做。

而这一法案通过之后，对动物试验不再做强制要求。特别是对于生物类似药的要求，明确了以后做大分子生物类似药，就可以不用动物实验了，而可以用替代方案。

替代方案有哪些？能取代实验吗？

目前看来，最有可能部分替代动物试验的技术就是类器官和器官芯片。

类器官（organoids）是指一种利用干细胞、祖细胞等在体外培养出的3D细胞培养物并具有一定的空间结构组织类似物，并具有类似器官功能的模型。

类器官培养与细胞培养不同的地方在于3D，细胞培养往往会出现贴壁生长，而类器官培养中，基质胶起到重要作用，它会形成一个立体结构，细胞就会在基质胶上生长，形成一定的三维结构，比如成管、成瘤等等。

类器官最大的优点在于：其能短时间内构建出高度模拟人体内真实情况的体外培养模型。类器官作为体外器官模型，它们可以高度模拟人体内器官结构和功能特征，所以，类器官技术能为疾病建模和药物筛选提供强大的平台。

器官芯片则更进一步，以类器官为基础，在芯片上构建三维的人体器官生理微系统。

2022年8月，FDA批准了全球首个完全基于“类器官芯片”研究获得临床前数据的新药（NCT04658472）进入临床试验。这一里程碑事件，意味着“类器官芯片”实验，首次取代了传统动物实验，并且正式被官方认可。

尽管近些年来，类器官研究取得了巨大的进展，这并不意味着类器官就能马上替代动物试验，仍面临着不少的不足和缺陷。比如：

异质性：比如干细胞可能取自不同的个体，培养出来的类器官在大小、形状和细胞成分方面都是异质的（某些特征存在差异）；不仅如此，可能干细胞取自同一个个体、培养在同一个实验室，都存在这种异质性，这就使得其中短期内无法在疾病建模领域应用（因为需要大规模、高一致性模型）。

类器官功能和结构问题：相比真正器官，类器官目前仍过于简单，缺少血管形成、神经支配等重要的生理过程。比如目前最好的多细胞肝脏类器官模型可能会缺少功能性胆管网络、缺乏正常的肝脏分区模式等，无法概括人体器官的全部功能库。在真实的人体中，药进入后会在体内循环，还涉及血脑屏障等等，需要考虑的方面更多。

总体而言，现有的模型还远未到能让科研人员信服的地步，就更不用提标准更严的监管机构。因此，类器官要真正应用于新药开发领域，并且以至于取代动物试验，仍有很漫长的一条路要走。

临床前的动物实验仍然非常有必要

FDA modernization ACT 2.0把这个动物实验的强制令给取消了。以后没有必须做动物实验的要求，可是这不是说就不用做。

动物实验在新药开发被用于安全性评价（毒理、安全性测试），在没有找到100%完全替代方法的前提下，临床前的动物实验仍然非常有必要。

一个新药必须要在两种动物里检验安全性，包括观察潜在毒副作用以及不同剂量下的表现，这个标准FDA并没有改动。而且也很难改这一条，因为对于一个全新的药物，毒副作用总有不确定性，在动物里测试相当于帮助降低不确定性，为最终进入人体试验铺路。

最终要运用到人体临床试验，不进行动物实验需要付出更大的代价。就算法律不要求，FDA不要求，药企估计也不敢不做。否则自己后面的人体试验潜在风险太大。

FDA也明确表示，尽管制药公司争取尽可能少地使用动物，确保对其进行人道和适当的护理，但动物试验对于药物开发和确定实验化合物的毒性仍然至关重要。

FDA解释道：“通常测试两种或两种以上的动物，因为一款药物可能会对不同的动物产生不同的影响。这样的测试显示了一款潜在的药物是否有毒副作用，以及不同剂量下的安全性。这些结果为人体试验和之后的药品标签指明了方向。”

2021年9月，一篇发表在Expert Opinion on Drug Discovery上的综述，从动物的品系、动物模型、要求、研发新药途径等方向，论述动物模型对于现代药物研究的必要性。

虽然动物实验存在一定的缺陷，比如绝大部分在动物实验中显示有效的药物在临床试验中失败，这样的数据很容易让人怀疑动物实验的实际作用到底有多大，质疑动物实验的必要性。

可是动物实验不完美不等于动物实验完全没用，更不等于我们可以离开动物实验。无论是有效性还是毒性的动物实验，从某种角度上讲都是在帮助我们降低风险。

动物实验的意义不仅在于验证可能有效的潜在药物，更在于帮助排除掉那些必然没戏的或成功可能性极低的药物，降低进入人体试验时，人需要面对的风险。

动物实验有效，人体临床试验无效，更多反映的是动物模型与人体真实疾病的差异。如何更好地模拟人类疾病，让药物在临床前实验的评估更准确，这一直是极大的挑战，毕竟人类疾病往往极为复杂，有时还是多种因素共同作用。

简言之，临床前动物试验研究可为临床研究提供技术和科学基础，是发现和开发药物的基础，有助于改善 人类健康 。

虽然有越来越多的声音称，动物试验的结果并不能很好预测药物在人上的有效性和安全性的结果，但也需要看到，目前我们并没有公认的其他评价方法来取代动物试验，特别是安全性评价的毒理试验。

以当下的科技水平，我们不可能完全离开动物实验。不过在一些地方，细微的调整仍是可行的。

本文综合整理自：

【1】天价实验猴，危矣？（链接：https://mp.weixin.qq.com/s/BaUAOcuvIz8XKdbP7b4zEw）

【2】虚惊一场：美国动物试验终止难，天价猴继续疯狂，但另一领域迎来曙光（链接：https://mp.weixin.qq.com/s/gt7JASI4y7jHTgXE5VvUzA）

【3】动物试验将被制药行业抛弃？多方专家回应：言过其实（链接：https://mp.weixin.qq.com/s/MS4nZw3b_Kqo_-ZbGHBLwg）

【4】美国通过法案终止新药动物实验？（链接：https://mp.weixin.qq.com/s/sR9b5Demi2UTCAtysU5rVw）

【5】How necessary are animal models for modern drug discovery?

DOI:10.1080/17460441.2021.1972255

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