ADC药物—肿瘤靶向治疗领域的“魔力子弹”

继化疗、靶向和免疫时代之后，以细胞毒性药物和靶向单抗偶联成药的ADC型药物以卓越的成绩打开了肿瘤的第四阶梯药物治疗时代。目前ADC药物已成为国内外肿瘤治疗不可忽视的一类新药。

ADC药物的诞生

如今抗肿瘤的治疗过程中，人们已发现许多化疗药物对肿瘤细胞具有杀伤作用，但遗憾的是，化疗药物不仅能够杀伤肿瘤细胞，同时也会无差别地攻击人体正常细胞。那有没有什么办法能够最大化地攻击肿瘤细胞的同时尽量对正常细胞不造成伤害？在这样的思路指引下，一类新的抗肿瘤药物诞生了—抗体药物偶联物。

ADC药物的作用机制

抗体药物偶联物（antibodydrugconjugate，ADC）的设计理念由来已久，早在1913年，化疗之父、诺贝尔奖得主PaulEhrlich教授首次提出“魔力子弹（magicbullet）”的概念，即将细胞毒性药物安装在特异性单克隆抗体上，实现定向杀伤肿瘤细胞。目前已经上市的ADC药物就是依据该理论，通过将细胞毒性药物连接到单克隆抗体，使单克隆抗体作为载体将小分子细胞毒性药物以靶向方式高效地运输至目标肿瘤细胞中。

ADC药物通常包含下述三个关键组成部分：抗体、连接子与小分子细胞毒性药物。ADC药物进入血液后，其抗体成分可以识别靶点并结合到高度表达细胞表面抗原的肿瘤细胞上，当ADC—抗原复合物通过内吞作用进入肿瘤细胞后，该复合物在溶酶体的降解作用下，细胞毒性载荷（药物）会被释放出来，破坏DNA或组织肿瘤细胞分裂，起到杀死肿瘤细胞的作用。

ADC药物的临床使用

第一代ADC药物是1958年尝试利用抗鼠白细胞免疫球蛋白与甲氨蝶呤偶联用于治疗白血病。Mylotarg是首款上市的ADC药物，于2000年获FDA批准上市，用于急性髓性白血病的治疗，但因Mylotarg产生严重的致命性肝损伤且没有明显的生存效益而退市。第一代ADC药物的缺点为：抗体为鼠源抗体；Linker不可裂解；细胞毒素不足；位点低表达。

第二代ADC药物开发起点是恩美曲妥珠单抗，它是首次获批的靶向乳腺癌的ADC药物。血液肿瘤领域最成功的ADC药物是本妥昔单抗，它主要针对经典霍奇金淋巴瘤和间变性大细胞淋巴瘤。第二代ADC药物的优点为：靶抗原开发多样化；人源化抗体；可裂解连接子技术。缺点为：载药率过低或过高；治疗窗口狭窄；有效性低。

第三代ADC药物典型代表是恩诺单抗，它是第2个靶向实体瘤的ADC药物，适用于PD-1/PD-L1抗体治疗无效患者。第三代ADC药物的优点为：小分子-单抗定点偶联技术；开发双特异性抗体；真核RNA剪接抑制剂增强特异性。缺点为：偶联技术难以重现；微管蛋白抑制剂不敏感。

目前，全球共14款ADC药物获批上市（12款FDA批准、1款中国批准、1款日本批准）。2021年，FDA相继批准了Zynlonta和Tivdak的上市申请，前者是一款CD19ADC药物，后者为一款TFADC药物。

结语

ADC药物在乳腺癌、胃癌、尿路上皮癌、肺癌及血液肿瘤等领域已展示出优异的临床疗效，相信随着药物研发人员对ADC药物认知的不断深入，ADC的分子结构设计将更加合理，体内稳定性将持续改善，从而降低毒副作用、提高药效活性、扩大治疗窗，为肿瘤患者带来新的希望。

参考文献：

1.AdamsE.,WildiersH.,NevenP.,PunieK..Sacituzumabgovitecanandtrastuzumabderuxtecan:twonewantibody–drugconjugatesinthebreastcancertreatmentlandscape[J].ESMOOpen,2021,6(4).

2.谢杨阳,代献花,叶紫妍,袁诚卿,解伟,梁蓓蓓.抗体偶联药物的临床应用及其耐药性优化对策的研究进展[J].现代药物与临床,2021,36(07):1520-1526.

3.雷蕾,王晓稼.从ADC药物发展看乳腺癌精准靶向治疗未来[J].肿瘤学杂志,2021,27(07):515-520.