又一力作！最新诺奖得主揭开人类进化之谜

尼安德特人的大脑与现代人的大脑大小相似。但是，相似的新皮层大小是否意味着相似的新皮层神经元的产生还不清楚。

近期，马克斯·普朗克分子细胞生物学和遗传学研究所Wieland B. Huttner及马克斯·普朗克进化人类学研究所Svante Pääbo合作在Science在线发表题为“Human TKTL1 implies greater neurogenesis in frontal neocortex of modern humans than Neanderthals”的研究论文，该研究试图检查在新皮层发育过程中神经发生的潜在差异。现代人类TKTL1 (TKTL1)与尼安德特人TKTL1的区别在于赖氨酸到精氨酸的氨基酸取代。

通过在发育中的小鼠和雪貂新皮层中过表达，在胎儿人类新皮层组织中敲除，以及基因组编辑的大脑类器官，该研究发现现代人类的变体hTKTL1，而不是尼安德特人的变体，增加了基底径向放射状神经胶质细胞(bRG)的丰富度，但没有增加中间祖细胞(bIPs)的丰富度。bRG比bIPs产生更多的新皮层神经元。hTKTL1效应需要戊糖磷酸途径和脂肪酸合成。抑制这些代谢途径可降低胎儿新皮层组织中bRG的丰度。总之，该研究的数据表明，现代人的新皮层神经发生与尼安德特人不同。

现代人的认知能力是否如何与已灭绝的古人类(如尼安德特人)不同，仍然是一个有争议的问题。推测起源于尼安德特人的手工艺品和艺术的发展加剧了争论。认知能力主要存在于大脑的新皮层，这是大脑中最大的、最近才进化出来的部分，只存在于哺乳动物中。新皮层的进化扩张和随之产生的神经元数量的增加被认为是人类进化过程中认知能力增加的基础。颅腔内铸模型（endocasts）的分析表明，现代人和尼安德特人的颅内体积相似，表明大脑和新皮层的大小相似。但是，相似的新皮层大小是否意味着相似的新皮层神经元的产生还不清楚。

解决这个问题的一种方法是比较现代人和尼安德特人新皮层发育的关键特征，使用适当的模型系统，并关注现代人和尼安德特人控制新皮层发育的关键基因变体的行为。这里特别感兴趣的是影响胎儿新皮层中神经祖细胞行为的基因，因为它们的丰度和增殖能力决定了发育过程中产生的皮层神经元的数量。

TKTL1和古人蛋白皮质神经发生（图源自Science ）

在发育中的新皮层中存在两种主要的神经祖细胞，称为顶端祖细胞(APs)和基底祖细胞(BPs)。APs是主要的一类，位于心室区(VZ)。在神经发生后，主要的AP类型是顶(或室)放射状神经胶质细胞(aRG)。aRG产生的主要是BP(第二种神经祖细胞)，而不是产生神经元。新生BP迁移到心室下区(SVZ)，在那里它们产生大部分皮质神经元。

有两种类型的BP被描述为基底中间祖细胞(bIPs)和基底(或外)放射状胶质细胞(bRG)。在具有小脑和无脑新皮层的哺乳动物中，如小鼠，约90%的BP是神经源性bIPs，通常分裂一次产生两个神经元。bRG仅占胚胎小鼠新皮层BPs的约10%。相比之下，在雪貂和灵长类动物如狨猴、猕猴和人类中，bRG占BP库的50%左右。bRG相对丰度的增加被认为驱动了皮层神经元产生的增加，这是人类新皮层进化的一个标志。

现代人TKTL1，而不是古代人TKTL1，在胚胎小鼠新皮层中表达时，增加有丝分裂bRG的丰富度（图源自Science ）

与bIPs相比，bRG的神经源性分裂通常是不对称的，产生一个bRG(自我更新)和一个神经元。这种细胞分裂模式反映了bRG细胞极性的存在，这是一个明显的基础过程，而这在bIPs中是缺乏的。随着时间的推移，bRG比bIPs产生更多的皮层神经元。

一种可能影响胎儿人类新皮层神经祖细胞行为的基因是转酮醇酶样1 (TKTL1)。TKTL1属于转酮酶家族的酶。它作用于戊糖磷酸途径(PPP)，这是一种与糖酵解相关的代谢途径。研究人员关注TKTL1是因为：(i) TKTL1优先表达于胎儿人类新皮层的神经祖细胞，包括bRG；(ii) TKTL1与人类肿瘤和肿瘤细胞增殖有关，也可能增加神经祖细胞数量；(iii) TKTL1是为数不多的具有氨基酸替代的蛋白质之一，在几乎所有的现代人中都有发现，但在已经灭绝的古人类、尼安德特人和丹尼索瓦人和其他灵长类动物中没有。

TKTL1长亚型中第317位氨基酸残基(对应于短亚型中的第261位氨基酸残基)在猿和古人类中是赖氨酸，在现代人中是精氨酸。因此，该研究检查了(i) TKTL1是否在新皮层发育中起作用并影响神经祖细胞行为;(ii)古代人TKTL1 (aTKTL1)和现代人TKTL1 (hTKTL1)是否在新皮层发育过程中对神经祖细胞产生类似的影响。该研究发现hTKTL1而不是aTKTL1增加了新皮层发育过程中bRG的丰度，而不是bIPs的丰度。研究人员认为现代人在神经发生过程中产生的新皮层神经元比尼安德特人多。

参考消息：

https://www.science.org/doi/10.1126/science.abl6422