上海
肠道毒性是放化疗常见的副作用和剂量限制因素，能有效杀死肿瘤细胞的放化疗剂量因毒性太大通常不能用于盆腹部肿瘤的治疗，最终导致患者生存率下降。然而，目前没有可用于减轻放化疗导致的肠道损伤或并发症的药物获得批准。因此，寻找一种放化疗保护剂，在选择性保护正常肠道的同时，不影响放化疗对肿瘤的杀伤性，对于现代癌症治疗具有极其重要的临床意义。
近日，山东大学基础医学院李景新教授课题组在Journal of Experimental Medicine上发表了题为Inhibition of GABAA receptors in intestinal stem cells prevents chemoradiotherapy-induced intestinal toxicity的研究成果。该研究首次揭示了LGR5阳性小肠干细胞上的γ-氨基丁酸A型受体（gamma-aminobutyric acid A receptor, GABAAR）在放化疗导致的肠道损伤中的作用及具体分子机制，为临床放化疗保护剂的开发提供了新思路。
γ-氨基丁酸（gamma-aminobutyric acid, GABA）是一种经典的抑制性神经递质，它的受体广泛表达于中枢神经系统。越来越多的证据表明，GABA及其A型受体存在于胃肠道中，但其在肠干细胞中的功能尚不明确。
该研究首次发现，小鼠LGR5阳性小肠干细胞上的GABAAR α1亚基条件性缺失，能有效减轻放化疗导致的肠道损伤，并提高小鼠存活率。值得注意的是，抑制GABAAR减少了放化疗诱导的P53依赖性的肠上皮细胞凋亡，但并不会干扰放化疗的抗肿瘤活性。进一步研究发现，抑制GABAAR通过L型电压依赖型钙离子通道，减轻了放化疗诱导的活性氧依赖性的DNA损伤，并进一步通过ATM/P53信号途径，减少了肠上皮细胞凋亡。
氟马西尼是一种已被批准上市的GABAAR抑制剂，主要用于拮抗苯二氮卓类药物引起的镇静和催眠作用。该研究发现，氟马西尼能有效减轻放化疗引起的小鼠肠道损伤以及人类肠道类器官毒性。
综上所述，该研究为开发缓解放化疗所致肠道毒性的药物提供新的理论依据，并为研究减轻放化疗导致的正常细胞损伤提供新的思路。
山东大学基础医学院博士研究生张崔煜为该论文的第一作者，山东大学基础医学院李景新教授和陈达威博士为该论文的共同通讯作者，山东大学为该论文的第一作者单位和通讯作者单位。
李景新教授课题组长期致力于肠黏膜固有免疫、肠道干细胞增殖调节和结直肠癌发生发展的机制研究，相关研究成果发表在Journal of Experimental Medicine、Nature Communications、Advanced Science、Leukemia、JCI Insight、Oncogene、Stem Cell Reports等国际权威杂志上。
https://doi.org/10.1084/jem.20220541
制版人：十一
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