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HIV感染者被自己独特的生物学“治愈”,可能隐藏着治愈的密码

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一些被诊断出感染了艾滋病毒的人不需要抗逆转录病毒药物,甚至不需要干细胞移植就可以根除病毒,他们拥有自然抑制病毒的能力,并实现了医学上可验证的治愈能力。

科学家称这种小种群为精英控制者,这个别称反映了他们控制最臭名昭著的病毒的独特能力。

近几个月来,其中两名患者在科学文献中名声大扬,他们大多都有一个代号:“旧金山患者”(San Francisco Patient),另一位则被称为“埃斯佩兰萨患者”(Esperanza Patient)。她们都是在医学期刊和科学会议上因消除体内艾滋病毒而受到关注的女性。

除了这两个著名的例子,来自波士顿的Ragon研究所的新研究已经将注意力集中在一个更大的精英控制者群体,总共58人,他们也能够通过他们独特的生物能力来控制病毒。将精英控制者与42名接受抗逆转录病毒治疗的HIV患者进行了比较,这些患者代表了全球被诊断出的HIV患者的绝大多数。

该研究所的免疫学家在《科学转化医学》(ScienceTranslational Medicine)杂志上撰文称,他们发现了大量新线索,这些线索指向精英控制者根除病毒的不同寻常能力。一个原因是强大的免疫反应,但另一个原因是潜伏的病毒基因序列在人类基因组中被搁浅。这些序列往往嵌入到偏远地区的染色体中,在那里它们不太可能复制,但更有可能被免疫力量发现。

这项研究为了解感染艾滋病毒意味着什么打开了一个新的窗口。据估计,全球有3800万人感染了艾滋病毒。自40年前艾滋病毒大流行以来,全世界已有数百万人死亡。

大多数患者终生服用抗逆转录病毒药物来控制病毒,但精英控制者可以在不需要药物的情况下轻松地长时间抑制艾滋病毒。尽管这位旧金山病人在1992年就感染了这种病毒,但她已经将这种病毒控制了几十年。她的存在,以及其他精英控制者的存在,打破了长期以来认为艾滋病毒感染是终生不变的教条。

这些新发现加入了越来越多的工作,这些工作可能最终为未来的药物干预奠定基础,帮助绝大多数艾滋病患者消除病毒,这些药物干预的原则是科学家从精英控制者那里学到的,他们已经实现了所谓的“消除疗法”。

“越来越多的证据表明,通过有效的细胞免疫反应,对HIV-1复制的持久的无药控制是可行的,”该研究的第一作者Xiaodong Lian博士和他的同事们写道。

Lian和团队的其他成员研究了他们所说的免疫系统的微妙“脚印”,这揭示了精英控制者是如何在没有药物治疗的情况下消除艾滋病毒感染的。来自他们实验工作的数据表明,在精英控制者体内存活的人类免疫缺陷病毒可能面临来自免疫系统细胞的更大压力。因此,病毒无法躲避免疫系统的强大军队。

这个波士顿的研究小组知道,免疫系统是一个名副其实的军火库,具有强大的抗病毒活性。然而,对于大多数感染艾滋病毒的人来说,免疫反应严重受损,这就是为什么抗逆转录病毒药物对生存至关重要。这些药物通过阻止病毒复制而起作用。

“我们全面跟踪了抗病毒免疫反应对精英控制者完整和有缺陷的前病毒序列的影响,”Lian在报告中断言,指的是艾滋病病毒将其遗传物质插入宿主细胞DNA的病毒状态。

“前病毒”一词不仅是理解Lian和他的同事正在研究的内容的关键,而且也是理解绝大多数感染艾滋病毒并依赖抗逆转录病毒药物的人感染艾滋病毒的持久性的关键。前病毒是一种将自身整合到宿主DNA中的基因序列。这种隐身行为使病毒保持潜伏状态,并隐藏在体内。

HIV不是像自由传播的病毒那样进行复制,而是随着宿主细胞的复制而悄然复制,这意味着当细胞静止不复制时,HIV也不会复制。由于前病毒序列已经渗入宿主的DNA中,因此免疫系统在病毒潜伏期期间不会对HIV的存在发出警报。

事实上,当艾滋病毒通过将自己的基因组复制到宿主的DNA中,从而融入宿主的遗传机制时,它就创造了所谓的病毒库。

Lian和Ragon研究所的团队发现,精英控制者的HIV感染功能不同,这是他们通过研究完整的和有缺陷的原病毒得出的结论,因为这两种原病毒都存在于精英控制者的染色体中。

他们还发现控制者的前病毒比那些需要抗逆转录病毒治疗的人的突变更少。突变通常会进化,以帮助病毒逃避T细胞的识别。Ragon团队报告的另一项发现表明,精英控制者中的前病毒更有可能被隔离在染色体区域,在那里它们不容易复制,但可以被免疫系统巡逻队轻易地检测到。

诸如此类的发现突出了精英控制者和需要终身抗逆转录病毒治疗的人之间的差异。

“最近的研究已经开始揭示精英控制者和大多数接受抗逆转录病毒治疗的个体中持续存在的病毒宿主之间的显著差异,”Lian写道。

所有这些新发现都有助于揭开隐藏在精英控制现象背后的一些神秘面纱。拉贡研究所(Ragon Institute)去年在《自然》(Nature)杂志上发表报告称,“旧金山病人”(San Francisco Patient)是一名优秀的控制者,她的基因组中没有完整的前病毒序列。她完全没有感染艾滋病毒。根据拉贡研究所的研究,这表明旧金山患者的免疫系统可能已经完全消除了女性的艾滋病毒库。科学家将这种罕见的现象称为“消除疗法”。

另外两名患者,被广泛称为“柏林病人”的加州已故患者蒂莫西·布朗和被称为“伦敦病人”的英国患者亚当·卡斯蒂莱霍,都被宣布治愈了艾滋病。然而,这两个人都因癌症接受了干细胞移植,这使得他们的免疫系统消除了病毒。布朗于2020年去世,此前他的血液癌症大幅反弹。“旧金山患者”和“埃斯佩朗萨患者”都没有接受过干细胞手术,也就是骨髓移植,这种手术为患者提供了新的血液供应。

和“旧金山病人”一样,来自阿根廷的精英控制者埃斯佩兰萨病人在科学家研究了惊人的11.9亿个血细胞和5亿个组织相关细胞时,没有完整的HIV前病毒。拉根研究所的科学家们上个月在《内科医学年鉴》上发表了一篇关于她的病例的报告。

研究所的科学家在总结他们对埃斯佩兰萨病人的研究时说,所有的研究结果都表明,最终可能会有一种“可操作的消除疗法”,可以帮助那些无法自行做到这一点的病人。这些专家说,还有更多的工作要做。

“广泛的共识是,在大多数情况下,精英,无药物控制HIV-1复制是由宿主免疫因子介导的。然而,精英控制可能并不仅仅是因为存在有效的抗病毒免疫反应来抑制正在进行的病毒复制,”Lian和他的同事总结道。

研究者对个体前病毒序列及其相应的染色体位置进行了同时评估,以产生对精英控制者中完整和缺陷前病毒的前病毒库景观的全面分析。这些调查显示了精英控制者中完整前病毒的非典型储库特征。

More information: XiaodongLian, et al, Signatures of immune selection in intact and defective provirusesdistinguish HIV-1 elite controllers, Science Translational Medicine (2021)

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