《科学》杂志：单克隆抗体治疗新冠肺炎大有可为！

《科学》杂志日前公布了2021年度十大科学突破评选结果。在这十大科学突破中，有7项涉及生物医学，其中的重要一项是单克隆抗体药物。《科学》杂志对此的评价是，2021年单克隆抗体开始在对抗新冠病毒和其他威胁生命的病原体，包括艾滋病病毒和疟疾寄生虫等方面显现出效果。

事实上，我们国家已经有两款对抗新冠病毒的单克隆抗体药物获得国家药监局紧急授权批准。那么，什么是单克隆抗体药物？它经历了什么样的发展？今天达到了什么样的水平？我们邀请知名科普作者张田勘来聊一聊这个事儿。

图片来源/视觉中国

1984年研发单克隆抗体就获了诺奖

说单克隆抗体药物是2021年的明星和焦点，并不为过。但是，它的发展其实经历了很长的过程。

微生物或外来物体对于人体来说都是抗原，但抗原一般指病原体，主要是微生物，它们进入机体后会刺激免疫系统产生抗体，后者则能识别和抑制甚至吞噬抗原（病原体），从而帮助人抗御疾病，恢复健康。

抗体其实就是呈Y形状的免疫球蛋白分子。病原体进入人体后，体内的免疫系统会被激活。单克隆抗体是指由单一B细胞（其基因仅能编码一种抗体）克隆产生的高度均一、仅针对某一特定抗原表位的抗体。

有效而迅速地阻遏病原体需要B细胞大量和持续产生抗体，为此研究人员进行了长期探索。1975年德国生物学家乔治斯·克勒和英国医学家色萨·米尔斯坦将产生抗体的B淋巴细胞同肿瘤细胞融合形成杂交瘤细胞。杂交瘤细胞具备亲本细胞的特性，既可以产生抗体，又具有肿瘤细胞无限增殖的特性，因而能持续分泌单克隆抗体。因为研发单克隆抗体这一成果，克勒、米尔斯坦获得了1984年的诺贝尔生理学或医学奖。

此后，研发和制备单克隆抗体经历了一步步完善和临床实用化的过程，包括鼠源性单克隆抗体、嵌合性单克隆抗体、人源化单克隆抗体和全人源单克隆抗体等阶段。莫罗单抗-CD3就是鼠源性单克隆抗体，这也是全球首次获得批准的一种免疫抑制剂，用于治疗器官移植病人产生的急性排异反应。

同时也可以从患者体内直接提取针对病原体的已有抗体，这种方式特别适用于癌症治疗，而且现在已经从新冠肺炎康复者中提取和制备单抗以治疗新冠肺炎。

还有一种方式是从抗体库筛选抗体。从规模较大、多样性更强的抗体库可以获得对病原体具有最高亲和力和最大特异性的治疗性单抗，如阿达木单抗（可治疗多种疾病，如类风湿关节炎、强直性脊柱炎和斑块性银屑病）、贝利木单抗（治疗红斑狼疮）等。

2015年后研发进入快速发展期

不过，单克隆抗体进入临床治疗并非一帆风顺，而是经历了较长时间。1975年鼠源性单抗研发获得成功后，1982年治疗淋巴癌的单抗也获得成功，但是治疗性单抗真正首次获得临床应用是在1986年，这就是莫罗单抗-CD3。不过，这一单抗临床疗效不是太好，而且容易诱发人抗鼠免疫反应。尽管如此，该药的获批仍标志着单抗药物进入临床的开始。

1997年利妥昔单抗上市，这是一种治疗肿瘤的嵌合抗体，用于治疗非霍奇金氏淋巴瘤，也成为首个明星单抗。

1998年全球第一个人源化单克隆抗体帕利珠单抗进入临床，以治疗呼吸道合胞病毒感染婴幼儿产生的严重下呼吸道疾病。

2002年美国食品药品监督管理局批准全球第一个全人源单克隆抗体上市，它就是大名鼎鼎的阿达木单抗，用于治疗类风湿性关节炎。

从1986年批准第一款单抗至今，单抗的历史已有35年。从第一款单抗获批，直至8年后，第二款治疗性单克隆抗体产品才获批准。不过，从2006年以来，单抗药物的批准逐步进入常态化。2015年美国食品药品监督管理局批准了第50款单抗，距第一款单抗药物时隔29年。从第50款单抗到2021年4月第100款单抗获批，仅历时6年。

2018年，中国国家药监局也批准了国产PD-1抗体药物——特瑞普利单抗注射液，治疗鼻咽癌，同时批准首个治疗经典型霍奇金淋巴瘤的PD-1单抗药物——信迪利单抗注射液。

现在，全球还有近870款单抗药物进入临床研发，单克隆抗体能治疗的疾病已经逐渐扩大，包括血液系统恶性肿瘤（白血病）；实体肿瘤，如肺癌、黑素瘤等；自身免疫性疾病或有免疫系统成分的疾病，如类风湿关节炎、成人免疫性血小板减少症等；高胆固醇血症；哮喘；骨质疏松；炎症性肠病，如儿童及青少年克罗恩病；同种异体移植排斥反应；传染病，如成人艰难梭菌感染，以及今天的新冠肺炎。

单克隆抗体治疗新冠肺炎闪亮登场

过去单克隆抗体主要用于治疗慢性病、非传染性疾病，如癌症、自身免疫疾病，但现在可以治疗传染性疾病了，而且是危害人类世界已经两年多还未见尽头的新冠肺炎。

2021年12月8日，中国国家药监局应急批准腾盛华创医药技术（北京）有限公司新冠病毒中和抗体联合治疗药物安巴韦单抗注射液（BRII-196）及罗米司韦单抗注射液（BRII-198）注册申请，联合用于治疗轻型和普通型且伴有进展为重型（包括住院或死亡）高风险因素的成人和青少年（12-17岁，体重≥40公斤）新型冠状病毒感染患者。

这两款药是从新冠肺炎康复者血液中提取新冠病毒抗体，然后通过克隆单一细胞的方式大量生产。安巴韦单抗和罗米司韦单抗注射液也是中国全自主研发的单抗，耗时约20个月，经过了现代医学公认的严格随机、双盲、安慰剂对照研究。而且，这一疗法在4大洲、6个国家、111个临床试验机构进行的837例新冠肺炎患者3期临床试验结果都显示了较好的安全性和保护性，是至今为止在全球范围唯一开展了变异株（主要是德尔塔变异株）感染者治疗效果评估并获得最优数据的抗体药物。

与安慰剂相比，安巴韦单抗/罗米司韦单抗联合疗法能够降低高风险新冠门诊患者住院和死亡风险80%（中期结果为78%）。截至28天的临床终点，治疗组为零死亡，安慰剂组有9例死亡，并且治疗组的临床安全性优于安慰剂组。无论早期即开始接受治疗（症状出现后5天内），还是晚期才开始接受治疗（症状出现后6至10天内）的受试者，住院和死亡率均显著降低，使得新冠患者能获得更长的治疗窗口期。

根据研发公司的数据，安巴韦单抗/罗米司韦单抗联合疗法静脉给药后血液抗体浓度会上升得非常快。另外，安巴韦单抗/罗米司韦单抗联合疗法三级以上的不良事件的发生率只有3.8%，低于对照组，也没有发现明显的输液反应等，说明安全性良好。

除中国以外，美国食品药品监督管理局也在2021年对3种治疗新冠肺炎的单克隆抗体给予了紧急使用授权。

当然，无论是中国还是美国的单克隆抗体治疗新冠肺炎，其效果和安全性都还需要未来的大量临床病例来检验。

从1986年至今，单抗药物取得长足的发展，治病范围不断扩大，到2021年，单抗又被证实能治疗传染病，尤其是治疗新冠肺炎，因而被视为划时代、跨疾病的重要一类药物。未来，单克隆抗体的作用将更为重要，也将为治疗更多人类疾病做出贡献。

新冠肺炎药物研发的三种主要技术路线

当今，世界各国正在研发的治疗新冠肺炎的药物已有150多种，但是，真正进入临床试验并获批或有望获批的却为数不多。归纳起来，药物的技术路线有以下几种。

第一大类是研发直接抗新冠病毒的药物。直接抗病毒的药物也有不同的技术路线。美国默克（又称默沙东）公司的治疗新冠肺炎口服胶囊莫努匹拉韦2021年11月初在英国获准紧急使用，12月初美国也批准了。临床试验结果表明此药可使感染者住院或死亡风险降低约一半。美国辉瑞公司日前宣布，其新冠口服胶囊Paxlovid已向美国食品药品监督管理局递交使用授权申请，此药2/3期临床试验千余人参加，可使住院或死亡风险降低85%至89%。这两种药都是直接攻击新冠病毒，但作用机理不同。

第二大类是研发对抗新冠病毒的抗体药物，如单克隆抗体，上文已详细介绍。

第三大类是研发平息（抑制）免疫系统激烈反应的药物。这类其实已经有很多既有的药物，如地塞米松就被证实可以抑制免疫系统过度反应，从而有效挽救重症患者的生命。

三类药物适宜在新冠病情的不同阶段使用。在患病之初，主要使用抗病毒药物，以抑制病毒复制和造成对人体的损伤，因此可用第一和第二大类药物。在病情晚期则使用免疫抑制药物，以避免免疫系统过度反应而产生免疫风暴，反而加重病情并导致病人死亡。

我国已投入约3.15亿元研发各类治疗新冠的药物，涉及3条技术路线，这些药物已立项53个。目前，除了安巴韦单抗和罗米司韦单抗已进入临床外，还有抑制病毒复制类的阿兹夫定、阻止新冠病毒感染人体细胞的普克鲁胺和调节人体免疫系统类单克隆抗体BDB-001注射液等药物也将获批进入临床。

（原标题：《科学》杂志：单克隆抗体治疗新冠肺炎大有可为！）

来源：北京日报客户端?|?记者 王鸿良

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