运动很重要！中国学者顶刊发文揭示运动对糖尿病心肌病的保护机制

糖尿病患者易发生心肌功能障碍。糖尿病性心肌病 (diabetic cardiomyopathy, DCM)是指糖尿病诱发心肌的结构和功能损伤，与其他传统的混杂因素无关，例如高血压、冠状动脉疾病和瓣膜疾病。运动是一种有效的非药物策略，可通过不明确的机制缓解糖尿病性心肌病。

成纤维细胞生长因子 (fibroblast growth factor 21, FGF21)是一种对心脏代谢稳态具有多效益处的肽激素，通过 FGFR1（FGF receptor 1）及其必需的辅助受体 KLB（β-klotho）介导的细胞内信号级联，在调节代谢稳态中起关键作用。FGF21 最近被证明是啮齿动物和人类的运动反应因子。健康受试者和瘦的小鼠在急性和耐力运动后循环 FGF21 短暂升高，但在肥胖和老年人以及肥胖啮齿动物的慢性运动后明显降低。然而目前，对FGF21 诱发的信号级联反应是否是运动对心脏保护作用的介质尚不清楚。

2022年9月22日，香港大学医学院生物医药技术国家重点实验室徐爱民团队在Circulation（IF=40）杂志在线发表题为“FGF21–Sirtuin 3 Axis Confers the Protective Effects of Exercise Against Diabetic Cardiomyopathy by Governing Mitochondrial Integrity”的研究论文，该研究发现通过跑步机运动显著诱导心肌细胞中的 KLB，从而在运动干预下使心脏成为 FGF21 的直接靶器官。并证实FGF21-SIRT3 轴通过保持线粒体完整性介导运动对 DCM 的保护作用，这可能代表 DCM 的潜在治疗靶点。

糖尿病性心肌病（DCM） 的特点是早期心脏肥大、代谢能量改变、功能失调、线粒体功能障碍和相关的舒张功能障碍，然后是收缩功能障碍，最终导致心力衰竭。尽管 DCM 影响约 22% 的 64 岁以上糖尿病患者并且显著影响生活质量，然而治疗DCM的方案仍然有限，主要依赖于专注于优化血糖控制、降低血脂水平和减少氧化应激的传统疗法。

长期以来，规律运动一直被认为是维持心血管健康的基本要素，并且是预防和治疗心脏病的临床重要干预措施。运动对心脏的益处包括从全身能量稳态到血管健康改善以及心肌自身的有益适应等多种作用。在心脏组织中，运动会增加肌肉纤维和能量产生；减少脂质积累、炎症、纤维化和氧化应激；并促进线粒体功能。尽管有大量证据支持运动对心脏代谢的益处，但赋予运动对心肌细胞有益作用的精确运动反应信号仍然不明确。

在这项研究中，研究人员首先对全身或肝细胞特异性 FGF21 敲除小鼠、心肌细胞选择性 β-klotho（FGF21 的强制性共同受体）敲除小鼠及其野生型同窝仔鼠进行高脂饮食喂养和注射链脲佐菌素以诱导 DCM，随后进行为期 6 周的运动干预和心脏功能评估。

研究流程（图源自Circulation ）

研究人员发现，跑步机运动显著诱导心脏 β-klotho 的表达，并明显减轻野生型小鼠糖尿病引起的心功能不全，伴随着线粒体损伤减少和心脏线粒体酶活性增加。当全身或肝细胞选择性敲除 FGF21 或 β-klotho，运动对心脏的保护作用被很大程度上的消除。

进一步机制研究表明，运动增强了 FGF21 对心脏的作用，通过 AMPK 诱发的 FOXO3 磷酸化诱导线粒体去乙酰化酶 SIRT3 的表达，从而逆转糖尿病诱导的线粒体酶簇的高乙酰化和功能障碍。FGF21 通过诱导人诱导的多能干细胞衍生的心肌细胞中的 AMPK/FOXO3/SIRT3 信号轴来预防有毒脂质诱导的线粒体功能障碍和氧化应激。通过腺相关病毒介导心脏 SIRT3 表达足以恢复糖尿病 FGF21 敲除小鼠对运动的反应，从而改善线粒体功能障碍和 DCM。

SIRT3 介导 FGF21 对 hiPSC 衍生心肌细胞中棕榈酸诱导的线粒体功能障碍的保护作用（图源自Circulation ）

总的来说，该研究通过 AMPK/FOXO3 信号轴揭示了 FGF21 诱导的线粒体 SIRT3 表达是通过运动干预预防 DCM 的关键介质。这些发现进一步支持了 FGF21 作为应激反应因子在防御细胞应激中的作用。鉴于 FGF21 类似物在代谢疾病中的治疗潜力，因此选择性激活 FGF21 信号轴以在心肌细胞中诱导 SIRT3可能成为治疗各种心脏病有希望的策略。

https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/CIRCULATIONAHA.122.059631