JACS：立体选择性合成多取代最小螺环—螺戊烷

导读

近日，以色列理工学院（Israel Institute of Technology）Ilan Marek课题组利用sp2-双取代环丙烯的碳金属化反应，以良好的区域选择性和非对映选择性实现了一系列多取代螺戊烷的合成。其中原料中的酯基和OTs是控制反应选择性的关键因素。相关成果发表在J. Am. Chem. Soc.上。

正文

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

螺戊烷是最小的螺环烃，自19世纪末以来就为人所知。1896年，Gustavson首次实现了螺戊烷的合成。20年后，Zelinsky提出了螺戊烷正确的结构。1944年，Murray对其进行了光谱表征。自那以后，由于部分含有螺戊烷骨架的分子展现出一系列生物活性而引起了理论化学家、物理化学家和合成化学家以及生物学家的关注。因此，如何实现这些具有较大环张力的螺戊烷的合成得到了化学家们广泛的探索。最初，通过1,3-还原脱卤反应可以实现此类化合物的合成（Scheme 1a）。随后，利用环丙基硫叶立德与α,β-不饱和羰基衍生物的Corey-Chaykovsky类型反应可以实现多取代螺戊烷的合成（Scheme 1b）。通过金属催化降解重氮化合物原位生成的卡宾与环丙基烯或联烯的加成是实现多取代螺戊烷合成的另一途径（Scheme 1c）。此外，利用锌卡宾与手性二氧硼杂环戊烷配体催化羟甲基联烯的Simmons-Smith反应可以以良好的对映选择性实现取代螺戊烷的合成（Scheme 1d）。随后，Meijere课题组报道了首例对映选择性实现无支链的[4]triangulane的合成（Scheme 1e）。然而，以上提到的所有方法均在取代基数量上具有一定的局限性，特别是在构建季碳中心时缺乏普适性。最近，Ilan Marek课题组在螺戊烷衍生物开环实现远端立体中心构建的研究工作中，确实意识到了以高非对映选择性和对映选择性来制备多取代螺戊烷具有很大的挑战性（Scheme 1f）。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

由于上述方法的局限性，作者希望发展出新的策略实现螺戊烷的合成并拓宽合成方法的普适性。最近，以色列理工学院Ilan Marek课题组利用sp2-双取代环丙烯的碳金属化反应，以良好的区域选择性和非对映选择性实现了一系列多取代螺戊烷的合成（Scheme 2）。然而，实现此过程具有很大挑战：1）需要发展出可以制备出单一对映异构体起始原料的高效方法。2）反应中加成过程的区域选择性和非对映选择性若想得到控制就需要导向基/离去基的性质要和酯1的顺式同面效应相匹配。3）取代过程要快于开环过程从而避免开环副反应（Scheme 3）。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

首先，作者进行起始原料的设计合成。通过铑催化重氮酯与炔反应可以很容易得到环丙烯酯4。利用4在低温下进行简单的金属化和在Lewis酸存在下加入环氧化物，可以得到等摩尔量的非对映体5a和5b。随后，相应的醇（5a和5b）可以被转化为相应的磺酸酯1a和1b。其中1中的OTs基团可以作为导向基来控制碳金属化反应的区域选择性，又可以作为分子内亲核取代反应中的良好离去基团。值得注意的是，利用此方法可以实现克级规模产物的制备（Scheme 4）。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

在突破了起始原料1a和1b的合成后，作者尝试利用区域选择性和非对映选择性的碳金属化反应和随后的分子内亲核取代反应，来实现多取代螺戊烷3的合成（Scheme 5）。当利用1a-1作为模板底物在有机铜试剂的作用下，以乙醚/甲苯作溶剂，在低温下可以实现碳金属化得到环丙基铜物种2。随后2经历快速环化过程以良好的产率（95%）得到单一的非对映异构体3a-1。有机铜试剂的烷基取代基可以兼容乙基、正丁基、异丙基等（3a-1-3a-4）。可能是由于立体位阻会影响碳金属化过程，异丙基取代的有机铜试剂参与反应以较低的非对映选择性（dr = 75:25）得到产物3a-4。此外，R1可以兼容包括苯基在内的不同性质的取代基（3a-5-3a-7）。而环氧化物中的R2可以兼容Et, CH2OMe等不同取代基（3a-8和3a-9）。值得注意的是，此转化可以制备含有五个连续立体中心的螺戊烷10，并且仅得到单一异构体3a-10。

通过实验，作者发现在酯基、OTs和有机金属物种之间存在螯合作用的构象中会发生空间上的相互作用，从而可以使异侧加成的产物最少化。此外，作者通过实验证明反应过程中的非对映选择性完全由酯基控制的（Scheme 5）。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

最后，作者尝试将酯基转化为导向作用更强的羟基时，则可以避免不匹配异构体的构象差异对非对映选择性的影响（Scheme 6）。因此不论使用7b-1或7a-1，7a-2，7a-2时均可以大于98:02的dr值得到相应的产物8b-1，8a-1，8a-2，8a-2。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

总结

以色列理工学院Ilan Marek课题组利用sp2-双取代环丙烯的碳金属化反应，以良好的区域选择性和非对映选择性实现了一系列多取代螺戊烷的合成。其中OTs基团可以作为导向基来控制碳金属化反应的区域选择性，又可以作为分子内亲核取代反应中的良好离去基团。而反应过程中的非对映选择性完全由酯基控制的。此反应的发展为高立体选择性实现多取代螺戊烷的合成提供了一种新的策略。

文献详情：

Yair Cohen, Dor Toledano, Ilan Marek*, Stereoselective Synthesis of Polysubstituted Spiropentanes. J. Am. Chem. Soc. 2022 . https://doi.org/10.1021/jacs.2c07370