Nature：揭示溶酶体的全新修复机制

溶酶体 损伤是机体衰老和多种疾病发生的标志，有研究表明，细胞的寿命取决于溶酶体功能，溶酶体可以被定位为控制衰老的中央细胞枢纽。

作为细胞的回收系统，溶酶体中含有多种水解酶类，可以降解分子废物，因此被比喻成细胞中的「消化系统」。这些水解酶类被隔离在溶酶体当中，以防止损坏细胞的其他部分。溶酶体膜的作用类似于危险物周围设置的链条围栏，虽然这个围栏可能会断裂，但健康的细胞可以迅速地修复损伤。

之前的研究表明，发生严重溶酶体膜透化 （LMP） 的溶酶体会通过溶酶体自噬 （lysophagy） 选择性降解，而轻度 LMP 可以通过转运所需的内体分选复合体 （ESCRT） 更快、更直接地进行修复。然而，在 ESCRT 亚基缺失的情况下，细胞仍然能够修复溶酶体损伤，这一结果表明溶酶体中还存在其他的修复机制。

2022年9月7日，匹兹堡大学的 谭小军 博士和衰老研究所所长 Toren Finkel 博士在国际顶尖学术期刊 Nature 上发表了一篇题为： A phosphoinositide signalling pathway mediates rapid lysosomal repair 的研究论文。 该研究首次描述了一种 溶酶体修复的核心机制， 并将其命名为 PITT 途径 ，这与匹兹堡大学的简称 Pitt 同名。 这一发现是了解和治疗由溶酶体渗漏引起的与年龄有关的疾病的重要一步。

在这项研究中，他们设计了一种蛋白质组学方法来识别被迅速招募到受损溶酶体上的蛋白质，并发现在溶酶体受损后的几分钟内，p62 和多个 ESCRT 亚基就在受损的溶酶体上富集，这在先前的研究中已被证明与溶酶体的修复有关，也侧面证实了这种新的蛋白组学方法的有效性。

除此之外，研究中还观察到一种名为 PI4K2A 的酶在受损的溶酶体上积累，并产生高水平的信号分子 PtdIns4P。

谭小军 博士表示， PtdIns4P 就像一面红旗。它告诉细胞：嘿，我们这里有一个问题。然后，这个警报系统开始招募另一组蛋白质——ORPs。

ORP 蛋白像系绳一样工作，它的一端与溶酶体上的 PtdIns4P 结合，另一端与内质网结合。

内质网是参与蛋白质和脂质合成的细胞结构。在正常情况下，内质网和溶酶体几乎不会相互接触，但是一旦溶酶体受损时，内质网就会像毯子一样缠绕在溶酶体上，就好像正在「拥抱」。

内质网 (绿色) 包裹在受损的溶酶体周围 (红色) ，细胞核以蓝色显示（CREDIT: Jay Xiaojun Tan）

通过这种「拥抱」，胆固醇和一种名为磷脂酰丝氨酸的脂质被运输到溶酶体，帮助溶酶体膜的修复。磷脂酰丝氨酸还激活了一种名为 ATG2 的蛋白质，ATG2 的作用类似于将其他脂质转移到溶酶体的桥梁，这是 PITT 修复途径中的最后一个步骤。

Toren Finkel 表示， 这个系统的美妙之处在于，PITT 途径的所有成分都已知存在，但之前并不知道它们以这个顺序相互作用，也不知道它们在溶酶体修复功能中发挥作用。我相信这些发现将对治疗衰老和与年龄相关的疾病带来影响。

研究人员猜测，在健康人体中，溶酶体膜的微小破损会通过 PITT 途径迅速修复。但是，如果损伤太广泛或者修复途径由于衰老或疾病而受损，则会导致受损的溶酶体在细胞中积聚。

在阿尔茨海默氏症中，受损溶酶体中 tau 纤维的泄漏是疾病进展的关键步骤。当研究人员在细胞模型中敲除了编码 PITT 途径中第一种酶 PI4K2A 的基因时，他们发现溶酶体中 tau 纤维的扩散急剧增加，这表明 PITT 途径的缺陷可能会导致阿尔茨海默病的进展。在未来的工作中，研究人员计划开发小鼠模型，以了解 PITT 途径是否可以保护小鼠免受阿尔茨海默病。

越来越多的证据表明，在正常衰老和年龄相关疾病中，溶酶体的完整性和功能下降，PITT 修复途径的发现可能对广泛的以溶酶体功能受损为特征的年龄依赖性疾病具有治疗意义。

论文链接 ：

https://www.nature.com/articles/s41586-022-05164-4