全中枢放疗作为再放疗策略的一部分对复发儿童髓母细胞瘤的疗效

研究背景

髓母细胞瘤（Medulloblastoma，MB）复发后难以长期生存。现有的挽救性治疗手段，包括二次手术、再放疗、自体干细胞支持下的大剂量化疗、口服药物维持性化疗以及抗血管生成治疗等策略难以改善患者预后。尽管对于复发高级别胶质瘤、室管膜瘤、弥漫中线胶质瘤来说，再放疗已成为一项新的挽救性治疗手段，但对于髓母细胞瘤来说尚无有力的证据支持再放疗的应用。主要争议是再放疗导致累积辐射剂量超出脑和脊髓耐受的总量，并引起严重的远期毒性反应。美国St Jude儿童研究医院的数据表明，再放疗可提高复发髓母细胞瘤患者的总生存率，对病灶较小的患者可能是较为合理的挽救治疗手段。一项加拿大单中心研究表明再放疗对部分原位复发患者疗效较好，但对广泛播散转移或存在症状性病灶的患者疗效较差。Gupta等的研究也发现，再放疗作为多模式挽救治疗的一部分，在毒性可接受的前提下可改善患者的生存。

阿根廷JP Garrahan医院开展的一项回顾性研究评估了全中枢再放疗（Re-CSI）作为复发髓母细胞瘤挽救性治疗的一个组成部分对总生存率的影响，再放疗的毒性以及再放疗后肿瘤复发的模式。

研究方法

本研究是一项回顾性临床研究，分析自2009年6月至2020年5月于Garraham医院进行治疗的18岁以下的复发髓母细胞瘤患者。患者初治时接受全中枢放疗：标危组23.4Gy全中枢放疗及瘤床补量放疗，高危组36Gy全中枢放疗及瘤床补量放疗。放疗后标危组患者按ACNS0331和COG9961研究方案维持性化疗。高危组患者按ACNS0332方案维持性化疗。4名确诊时3岁以下的患者接受了后颅窝局部放疗，剂量为54Gy。

肿瘤复发后，单发病灶若条件允许应接受手术切除，随后进行节律化疗和再放疗。多发病灶或播散病灶接受化疗和再放疗。再放疗采取常规分割（1.8Gy），三维适形调强放疗。放疗的方式与剂量无统一标准，由医师根据患者临床表现、肿瘤范围、首次与再次放疗的间隔时间等因素综合制定。4名确诊时3岁以下的患者接受全中枢放疗及复发病灶补量放疗。患者首次放疗定义为RT1、第二次/第三次再放疗定义为RT2/RT3。

研究结果

★疗效

本研究共纳入24名患者，20名患者确诊时在3岁以上，包括标危组12名，高危组8名，首次放疗均为全中枢放疗。4名患者确诊时在3岁以下（婴幼儿组），首次放疗为后颅窝局部放疗。不同分组患者RT2的中位年龄、复发至RT的中位时间间隔以及两次放疗的时间间隔详见表2。2名患者（1名标危组、1名高危组）在RT2后3.4和1.8年接受RT3。22名患者在RT2后接受化疗或抗肿瘤血管生成治疗。

表2：不同危险分层患者接受RT2的年龄，复发以及RT1距RT2的时间

20名患者在复发后先接受手术和/或化疗，后接受再放疗。4名患者（高危组1例，婴幼儿组3例）在复发后先接受再放疗，其中3例存在孤立的脊髓复发病灶，1例存在孤立的幕上病灶。9名患者（标危组5例，高危组3例，婴幼儿组1例）在复发后先接受手术，再接受放疗。11名患者在复发后先接受化疗，再接受放疗。所有患者中，接受全中枢再放疗的患者15例（标危组7例，高危组4例，婴幼儿组4例），局部再放疗患者9例（标危组5例，高危组4例），其中1例因带状疱疹感染未能完成。

表3：患者接受的累积放疗剂量及生存情况

本研究中，共有12名患者总计接受2次CSI，RT2/RT3的CSI剂量为21.6Gy（1例标危患者接受19.8Gy）。初次放疗至再放疗（如有RT3，则为RT1-RT3间隔）的中位时间间隔为3.3年（0.7-5年）。中位累积最大放疗剂量为52.2Gy（43.2Gy-59.4Gy），其中标危组为45Gy，高危组为57.6Gy（详见表3）。

非婴幼儿患者的3年/5年PFS分别为28%和0%。3年/5年OS分别为80%和35%（图1a）。接受全中枢再放疗的患者首次复发后3年OS为58%，接受局部再放疗的患者3年OS为0%（图1b）。接受全中枢再放疗后患者的中位OS为19.3月，3年PFS和OS分别为31%和25%；接受局部再放疗后患者的中位OS为5月，3年PFS和OS均为0%（图1c-d）。累计放疗剂量以及与生存的关系详见表3。除接受再放疗的方式外，其他因素如是否接受二次手术、放疗前是否接受化疗以及化疗方案等均与患者的预后无关。

图1b：自首次复发起患者的总生存时间；图1c：自RT2起患者的无进展生存时间；图1d：自RT2起患者的总生存时间（绿色：全中枢放疗；红色：局部放疗）

婴幼儿患者自确诊的中位生存时间为6.16年，自复发起的中位OS为4.35年，自RT2起的中位OS为3.45年。复发后3年的OS率为100%，自RT2的3年PFS和OS均为66%。

研究截止时，6名患者生存，其中2名婴幼儿组和3名高危组患者无疾病进展，1名标危组患者疾病进展。上述患者均接受了全中枢再放疗。

★不良反应与认知功能评估

没有患者因不良反应停止治疗，3名接受CSI的患者出现2-3级血液学毒性。另有5例患者出现无症状的甲状腺功能减退。未出现症状性肿瘤出血或放射性损伤。3例患者在RT2后3-6月出现无症状放射性坏死。对6例长期生存的患者进行了认知功能评估，患者自RT1后的随访中位时间为6.26年（4.45-10.13年），自RT2后的随访中位时间为4.22年（0.49-6.7年）。所有患者通过韦氏智力量表评估，均出现轻度至中度的智力损害，最后一次评估时的中位IQ值为58（43-69）。

本研究是目前规模最大的儿童复发髓母细胞瘤再放疗相关研究。Wetmore等对11例复发标危MB患者进行再放疗（其中8例为CSI），中位OS为5.4年，提示全中枢再放疗可能改善复发MB患者的生存。Tsang等的研究未能证实全中枢再放疗的疗效，但接受局部再放疗的患者后续发生远处转移的几率很高。本研究显示全中枢再放疗患者放疗后的PFS和OS明显优于局部再放疗的患者，提示全中枢再放疗的有效性。

本研究中，危险器官（OARs）的累积剂量超过了QUANTEC的剂量限制，但由于患者预期生存时间有限，这一点是可以接受的。另外，本研究中无患者出现症状性放射性坏死或出血，绝大部分患者均完成了计划的放射剂量，提示再放疗的安全性。但是本研究发现，全中枢再放疗对患者的长期认知功能存在较大损害，由于认知功能评估一般是在RT2后5年内进行的，预计患者的认知功能可能进一步恶化。

本研究的主要局限性是回顾性研究，样本量较少，且未能与分子分型结合。另外，未对患者在RT2后进行神经认知功能的基线评估，因此无法确定再放疗对神经认知功能的确切损害。另外，复发后的放疗及其他辅助治疗方案并不统一。本研究发现全中枢再放疗较局部放疗能改善复发MB患者的PFS和OS，支持将全中枢再放疗作为复发MB挽救性治疗的一部分，未来需要更大规模的前瞻性研究明确全中枢再放疗的疗效和最佳剂量。

参考资料: Lorena V. Baroni et al. Craniospinal irradiation as part of re-irradiation for children with recurrent medulloblastoma. Journal of Neuro-Oncology (2021) 155:53-61

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编 译：赵 赤

审 校：张俊平