流感疫苗接种正当时，不想打针可喷鼻，效果有惊喜

8月22日，陶医生在《2022年流感疫苗接种季，有史以来最早，怎选？》一文中向大家解释了中国市场上各种流感疫苗的选择要点。

紧接着，陶医生也给家人预约了流感疫苗：成人和长辈都预约华兰生物的流感4价注射疫苗，陶宝和陶妞继续选择百克生物的流感3价鼻喷疫苗（3～17岁人群）。

对陶医生给孩子选择3价鼻喷疫苗，不少粉丝表示难以理解——不是说有4价疫苗就选4价疫苗么？

这个问题我愿意不厌其烦地解释。

流感疫苗从技术路线的大方向来说，分为两种，一种是非活疫苗，一种是活疫苗。

非活疫苗依次包括：全病毒灭活疫苗、裂解疫苗、亚单位疫苗、重组蛋白疫苗以及将来的mRNA疫苗等，这个顺序也是非活疫苗技术从传统发展到现代的顺序。

非活疫苗各种技术路线出现的时间：全病毒灭活疫苗出现在上世纪40年代；裂解疫苗从上世纪70年代起成为主流，目前仍是如此；亚单位疫苗在裂解疫苗后不久出现，但不温不火；重组蛋白疫苗2013年才出现，有可能取代裂解疫苗；mRNA疫苗在未来5年内上市的可能性不小。活疫苗则在上世纪80年代前用于前苏联地区，大规模应用还是本世纪的事。

非活疫苗里，还有不少辅助技术，比如把剂量提升4倍（15微克→60微克）的高剂量疫苗，添加MF59佐剂的佐剂疫苗，把接种途径从皮下或肌肉改成皮内……

总体来说，各种疫苗里，流感疫苗的技术路线最纷繁复杂的，没有之一。这种看似百花齐放的局面，你知道意味着什么吗？

很简单，就是各种流感疫苗的保护效果还差强人意，目前没有出现终结者技术。医学上，当一种疾病有很多种治疗方案时，往往说明还没有找到真正有效的手段。

比如，我国古籍记载了上百种治疗疟疾的药方，启发青蒿素发现的《肘后备急方》里就有43个药方：蜘蛛、鳖甲、乌贼骨、犀角、牡蛎、砒霜……青蒿其实还排不上号。然而，我国举全国之力验证了4万多个化合物和中药对疟疾的效果，几乎把所有古籍里的药方都验了个遍（屠呦呦团队就验了808个中药），结果除了青蒿，其他药方全部被淘汰了。

传统医学治疗疟疾办法多

流感疫苗能预防流感，这个不存在争议，但是其保护效果总体上在50%～60%，距离理想的90%还有不小的距离，这才是头疼的问题。所以，才有了各种技术路线的百家争鸣。

陶医生认为，流感活疫苗的晚出现和渐渐成为主流，本身就是在大方向上寻求突破，因为活疫苗相比非活疫苗，在免疫/保护效果上有独特的优势。

首先，活疫苗的作用机制与自然感染最接近，能够同时在血液里产生IgG抗体，在鼻粘膜表面产生IgA抗体，且持续时间长于非活疫苗。

研究发现，接种流感活疫苗后，83%的健康成人会产生粘膜IgA抗体，非活疫苗里这个比例只有38%。粘膜IgA抗体的水平高低，与抗流感病毒攻击的能力高低正相关。

COVID-19疫苗与流感疫苗的处境相似，注射剂型COVID-19疫苗在预防效果上也不算给力。吸入剂型COVID-19疫苗已经研发了一段时间，其作用机制和流感活疫苗很相似，能够同时产生高水平的粘膜IgA抗体和血液IgG抗体，用作加强免疫效果远优于灭活疫苗加强。

世界卫生组织的疫苗技术咨询小组于今年3月份发布声明：COVID-19疫苗不仅要预防重症和死亡，更重要的是预防感染，能激发粘膜免疫的COVID-19疫苗是更理想的选择。由此可见，粘膜免疫在呼吸道传染病中的重要性。

另外，有多项研究表明，流感活疫苗引发的血液抗体和鼻粘膜抗体，其持续时间明显高于流感非活疫苗，甚至可以长达12个月。

流感活疫苗（LAIV）与非活疫苗（TIV）的免疫持续效果比较

其次，活疫苗包含整个病毒，人体免疫系统有可能针对病毒的不同蛋白产生不同的抗体，非活疫苗一般只是产生针对HA蛋白的抗体。

流感病毒基因组表达的蛋白，主要有以下八种。HA蛋白是流感病毒吸附于人体细胞的主要蛋白，所有流感疫苗里都包含HA蛋白。NA蛋白也被认为也是一种可以做成疫苗的蛋白。

流感病毒的变异主要集中在HA蛋白上，流感疫苗每年更新，其实是随病毒变而变，难免跟不上，总是很被动，这也是流感疫苗效果不够理想的重要原因。

非活疫苗里，除了全病毒灭活疫苗，其他技术路线基本都是以HA蛋白为关键成分，算是把宝压在HA蛋白上了。然而，半个世纪的流感疫苗应用史表明，只考虑HA蛋白似乎火力不够。

有证据表明，NA蛋白抗体可以控制流感传播的严重程度。活疫苗除了包含HA蛋白，还包含NA蛋白等所有病毒蛋白，有可能刺激人体产生广泛的免疫应答，产生包括HA抗体和NA抗体在内的多种抗体，所以活疫苗在免疫效果上有可能优于非活疫苗。

有研究表明，即便流感病毒的变异超出了疫苗的预测（术语称为抗原漂移），但流感活疫苗仍然能对变异病毒提供一定程度的保护，特别是在儿童人群中，这被认为与活疫苗能引发的广泛免疫应答有关。

最后，流感活疫苗在儿童人群中似乎更有效。

1996～2001年，多个国家的研究表明：流感活疫苗在婴幼儿中的保护效果达到70%～94%。通常来说，非活疫苗的保护率在50%～60%。在有哮喘以及反复呼吸道感染的婴幼儿/儿童中，活疫苗效果也优于非活疫苗。

与接种安慰剂相比，接种1～2剂流感活疫苗的儿童发病明显更低

婴幼儿中，针对甲1和甲3型病毒，活疫苗比非活疫苗更有效

患有哮喘的6～17岁儿童中，活疫苗比非活疫苗的有效率高

有反复呼吸道感染史的婴幼儿中，活疫苗比非活疫苗效果更好

中国的鼻喷流感活疫苗目前是3价疫苗，在病毒型别覆盖上不如4价的注射疫苗，但是活疫苗在免疫/保护效果大方向上的优势，让陶医生认为给陶宝陶妞继续接种鼻喷流感活疫苗也是个好主意。何况，鼻喷疫苗不用扎针，不仅是孩子，就算是成人也更加欢迎吧。

3价鼻喷流感活疫苗在美国最早于2003年上市，2012年升级为4价疫苗，用了9年时间，目前可以给2～49岁人群接种。

无论是活疫苗还是非活疫苗，覆盖更多病毒型别是大势所趋，同时也应该扩大接种人群范围。陶医生希望，国产鼻喷流感活疫苗能用比美国更短的时间升级到4价疫苗，同时扩展到更多年龄组（目前是3～17岁），为中国流感疫苗提供更多选择。