吕宇轩等发现短期服用雷帕霉素的抗衰老效果与终身治疗相同

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人口老龄化作为联合国列出的21世纪全球重大挑战之一，其对几乎所有社会领域引起的影响一直是世界各地政府和相关机构不得不应对的问题【1】。目前，全球65岁及以上人口的增长速度已超过年轻群体。健康的生活方式可以一定程度减缓衰老相关功能衰退和疾病，但仅凭这一点还不足以显著地减缓因衰老所导致的慢性病的发病率， 包括癌症，糖尿病，老年痴呆等。最新研究发现，老年群体因新冠感染住院和死亡比率远高于年轻群体，新冠病毒也因此冠上“老年人杀手”【2,3】。各种研究表明，运用合适药物进行抗衰老"治疗"是预防和降低老年相关疾病的重要武器【4】。

雷帕霉素（Rapamycin）作为目前最有前途的抗衰老药物候选之一，二十多年来一直主要使用于抗器官移植排斥和治疗癌症。为了获得药物的抗衰老的最大效力，领域内研究专家们一直推荐终身服用雷帕霉素。但长期终身服用药物不可避免的会产生一些对机体不良的副作用，例如在小鼠身上，研究人员发现长期喂食雷帕霉素会导致胰岛素抗性，葡萄糖不耐受, 白内障甚至睾丸退化【5,6】。

2022年8月29日，德国马克斯普朗克衰老生物所Linda Partridge教授课题组 （Paula Juricic博士，吕宇轩博士，Thomas Leech博士为本文共同第一作者）在Nature Aging发表了为题Long-lasting geroprotection from brief rapamycin treatment in early adulthood by persistently increased intestinal autophagy长文。这项研究报道课题组开发出的一种雷帕霉素的短期用药方案，在动物模型果蝇和小鼠身上该方案上展现出与终身服用该药物类似的延长寿命和减缓衰老相关病变的效果。

研究组通过测试不同时间喂食雷帕霉素到果蝇，然后跟踪果蝇的寿命变化，发现在果蝇刚成年后开始饲喂雷帕霉素两周可以达到与长期饲喂（超两个月）该药物同等的寿命延长效果。研究组同时发现，相比于与长期饲喂雷帕霉素，此短期用药方案能同样有效的延缓肠道功能衰退和降低肠道肿瘤发生率。

图1.饲喂成年雌性果蝇雷帕霉素仅两周可达到与长期服用此药物同样的延长寿命和减缓肠道肿瘤效果

通过生物信息分析雷帕霉素对衰老果蝇个体的基因和蛋白表达水平的影响，研究组发现多种与细胞自噬途径相关的蛋白表达量因雷帕霉素处理而增加，甚至在停药后仍长期保持较高表达水平。有意思的是，虽然短期雷帕霉素处理引起的这种信号水平“记忆”效应是最终必须激活肠道细胞中的自噬信号，但并不是经由本研究组之前报道的组蛋白/染色质结构信号途径【7】。

经过进一步的遗传学手段验证，研究组发现自噬水平之所以要药物处理停止后还能保持长期上升，其背后可能涉及一种相对较少研究的蛋白，即α溶酶体甘露糖苷酶（果蝇的LManV和小鼠的Man2B1）。通过基因遗传学方法短时间提高果蝇肠道细胞内LManV的表达水平，能达到与短期雷帕霉素治疗同样的延缓衰老效果。更重要的是，人为降低LManV的蛋白水平，短期雷帕霉素治疗不再能诱导肠道自噬水平上升和获得相关抗衰老健康作用。

为了测试此短期用药方案能在高等哺乳动物上应用，研究组利用小鼠来测试此方案。令人满意的是，饲喂年轻成年小鼠短短3个月的雷帕霉素（3-6个月龄），同样能诱发了与果蝇类似的“记忆”效应。研究组发现在中年小鼠（12个月龄）身上其肠道健康各项指标，即溶菌酶表达量和分布、肠隐窝中的Man2B1蛋白表达水平、Paneth细胞结构和肠道屏障功能等等，有与长期喂食该药物的小鼠相同的提升。证明此短期用药方案的广泛适用性，也暗示此方案未来应用于人体上的可能性。

图2.饲喂年轻成年雌性小鼠雷帕霉素仅三个月可达到与长期服用此药物同样的提升衰老相关的肠道健康指标的效果

总的来说，雷帕霉素与延缓衰老的关系在过去十多年已有大量的研究，但本研究的闪光点在于开发出一种短期雷帕霉素治疗衰老方案，可以规避因长期摄入雷帕霉素所引起的不良药物副作用和其它相关安全性问题，因而大大提高了雷帕霉素和其类似物在不远将来应用于人体老年健康的可能性。

该研究的共同第一作者吕宇轩博士提到：“无论从安全性，实用性，还是从经济角度来说，开发出适合的短期治疗衰老方案是未来趋势。我们希望未来能在临床上验证此方案能实现对老年人健康的保护作用，甚至在中晚年开始药物治疗也能达到一定程度的效果”。

吕宇轩博士作为EMBO和玛丽居里学者，在德国马克斯普朗克衰老生物所的衰老生物学领域的顶级科学家Linda Partridge团队中长期从事衰老的分子机制和药物诱导长寿的机理研究，开发新一代精准靶向抗衰老方案。吕博士计划近期将回国发展，如有合作兴趣，可以通过其邮箱联系: Dr.yuxuanlu@gmail.com。

原文连接：

https://www.nature.com/articles/s43587-022-00278-w

制版人：十一

参考文献

1. https://www.un.org/zh/global-issues/ageing

2. Dadras, O. et al. COVID-19 mortality and its predictors in the elderly: A systematic review.Health Sci Rep5, e657, doi:10.1002/hsr2.657 (2022).

3. Yanez, N. D., Weiss, N. S., Romand, J. A. & Treggiari, M. M. COVID-19 mortality risk for older men and women.BMC Public Health20, 1742, doi:10.1186/s12889-020-09826-8 (2020).

4. Partridge, L., Fuentealba, M. & Kennedy, B. K. The quest to slow ageing through drug discovery. Nature reviews.Drug discovery, doi:10.1038/s41573-020-0067-7 (2020).

5. Miller, R. A. et al. Rapamycin-mediated lifespan increase in mice is dose and sex dependent and metabolically distinct from dietary restriction.Aging cell13, 468-477, doi:10.1111/acel.12194 (2014).

6. Wilkinson, J. E. et al. Rapamycin slows aging in mice.Aging cell11, 675-682, doi:10.1111/j.1474-9726.2012.00832.x (2012).

7. Lu, Y. X. et al. A TORC1-histone axis regulates chromatin organisation and non-canonical induction of autophagy to ameliorate ageing.eLife10, doi:10.7554/eLife.62233 (2021).

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