【化工】扯淡君：从非均相反应谈起

前言

这是一个价值连城的人写的一些价值千万的文章。在识货的人眼里是价值连城的，在不识货的人眼里应该是扯淡的吧！就当是饭后娱乐娱乐，遥想徐文长当年的《题葡萄图》，有画龙点睛之笔，也概括了花自飘零水自流般的人生：笔底明珠无处卖,闲抛闲掷野藤中。

众所周知，在工业界，没有技术最优，只有经济最优。很多时候，科学家可以干好的的活，往往工程师也可以干好；而科学家在很多时候却往往干不了工程师的活；所掌握的方法基本上都是一样的。很简单，大道至简：无非就是比较反复替代；详细一点，也就是观察，分析，实践。然后再进一步发现问题，分析问题，解决问题。解决一个问题，再解决一个问题，如此循环，涓涓细流，汇成大海，功到自然成！

非均相反应（Heterogeneous reaction）又称“多相反应”，反应物是两相或两相以上的组分（固体和气体、固体和液体、两种互不混溶的液体），或者一种或多种反应物在界面上（如固体催化剂表面上）进行的化学反应的总称。

1，硝基的催化加氢

特别是芳香硝基化合物的催化加氢，在少量钯炭或者铂碳催化剂条件下，通常是极性溶剂中，氮气置换后，通氢气将硝基还原成氨基。在工厂里是很常用又经济环保安全的一种反应。这里涉及到固体，液体，气体三相反应。以下是农药除草剂中间体的硝基还原。

1.1催化剂

催化剂的用量0.1~20%之间，常用0.1~2%。一般的催化剂套用次数在20-100次。根据套用的次数，催化剂的再生回收率在60-95%之间。加工费大概是1000元/kg。

注意事项：当用钯炭催化剂的时候要考虑催化剂是否中毒。这就需要找出毒物源。常见毒物是含硫化合物以及含砷化合物以及某些氨基化合物。

解决催化剂中毒的方案大致如下：

1.1.1,用雷尼镍代替钯炭。

雷尼镍遇酸会中毒，在中性和弱碱性条件下活性最强；钯炭刚好相反，在中性和弱酸性条件下活性最强。雷尼镍的优点是价格便宜，市场价大概是200元/kg。可以循环套用。加工回收成本大概100/kg。缺点是用量较大，颗粒较粗，会经常沉降在釜底，对设备搅拌桨叶选型要求更加高，需要剧烈搅拌。另外还有一个致命的缺点是，遇到空气马上着火，火星四射，噼里啪啦的，和放鞭炮似的。雷尼镍出料的解决方案是，加醋酸浇灭活性，防止着火。当然钯炭的浇灭方式是用水。也可以用铁粉，铁粉还原，污染严重，工作量大，设备占用多，是落后淘汰的工艺，所以不建议。也可以用考虑其他还原剂替代。

1.1.2从原料精制除去毒物源。

因为很多时候，硝基化合物都是经过硝化反应得到的，而硝化反应常常通过硝酸和硫酸混酸硝化得到。硫酸可以使钯系列催化剂中毒。

1.1.3如果原料的分子结构中含有酰胺基团

也要当心，确认合成酰胺的合成路线，一般地酰胺都是通过先合成酰氯，再和氨基缩合反应脱去一分子氯化氢所得到的。在合成酰氯的过程中，有很多时候使用氯化亚砜。注意，氯化亚砜是毒物源，当心加氢的时候催化剂中毒。十几年前，在全合成降血脂药物达比加群酯过程中的有一个关键中间体，也遇到过类似问题，得到酰胺去加氢，钯炭催化剂，甲醇溶剂，重复性差，当时就不了了之。氯化亚砜可以考虑用三氯化磷，草酰氯等代替，或者是酰胺化合物精制时确保能够把硫元素彻底去除，两种方案都可以。

1.1.4合理安排反应步骤

有很多的产品，很多时候，我们可以将合成步骤合理分配，将酰化反应，和硝化反应在最前面步骤就完成，然后再通过至少1步反应，再得到要加氢还原的目标硝基物，此时用钯炭加氢就很少遇到中毒现象。

1.1.5用其他合成路线代替

1.2搅拌

常规的搅拌形式有锚式、桨式、涡轮式、推进式、框式等，搅拌装置在高径比较大时，可用多层搅拌桨，特殊产品甚至会使用较为复杂的MIG式搅拌。对于非均相反应来说，搅拌是最重要，也是绕不开的话题。我开始工作的时候也迷茫过。因为老是听见人们在议论，大生产和小试不一样，有的人说大生产比小试要好，有的人又说小试比大生产好，反正就是大生产和小试不一样，好像这是一个争论不休的话题，从化学诞生到现在，人们还在争论这个话题。因此，大伙就商量了一个中立的方案：中试，为了避免不必要的损失，他们就建立了中试机制，所有项目都要中试!

为此，在做了上万个实验之后，我在2017年秋首次提出了一个大胆的理论：在工厂里，衡量实验者水平高低的唯一标准是放大生产！理论的启发来源于老板花高价请人给我们做的一次为期半个月的管理培训，其间有提到：衡量一个领导成功与否的唯一标准是：是否具有追随者！

个人觉得，我提出的理论至少领先50年，据我所知，目前大伙的认知绝大部分都停留在中试水平。因为，一个产品是否需放大中试，是否具有放大效应，在小试阶段就可以解决。绝大部分项目是不需要经过中试放大这个过程的！如果说需要中试，那是因为现行的设备达不到工艺的要求，才需要逐级放大。举个简单的例子，在多聚磷酸做溶剂的反应中，若果产品对温度敏感，如果产品对时间敏感。你就要考虑放大效应，因为现行的设备搅拌还达不到你理想的条件。

中国有句古话叫窥一斑而知全豹，一叶落而知天下秋！这种见微知著的能力，判断方向的能力其实是可以通过系统培训养成的！在任何时候都要考虑最坏的打算，以及解决方案，以及如何预防。因为很多时候，历史往往都是由少数事件决定的。项目做好了，你就默默无闻，像《侠客行》的李白一下，事了拂衣去，深藏功与名！要是，项目做不好，订单损失了，工厂着火了……这一点，至少安全方面，杜邦公司做得非常出色，所以他从诞生到现在存活了200多年。

传说一只蝴蝶在巴西轻拍翅膀，可以导致一个月后德克萨斯州的一场龙卷风。历史都是惊人的相似，在世界的各个角落，像蝴蝶效应一般，各种悲剧都在不断重复上演。新冠病毒刚开始的时候，全球都在刻意隐瞒，纸终究是包不住火的！藏是藏不住的，群众的眼睛是雪亮的！后果严重了，历史产生了！

有点扯淡了，言归正传，讲到搅拌。对于催化加氢，在搅拌桨叶选型固定的情况下，正常搅拌也需要反应20几个小时，但是，当你将搅拌速度加快一倍使体系达到一定混合效果的时候，反应结束的时间瞬间从20个小时降到1个小时！其实很多时候，硝化加氢也就是1-2小时就结束的事情。所谓的放大效应，也就是你对于工程方面的知识比较欠缺，或者说是短缺。对于这个过渡，在你眼里就是一个断层，是你的认知缺陷造成的！因为他超出你的理解范围了！所以我常常听到放大生产失败，失控，甚至爆炸，起火……

有句话怎么说来着：观念一遍世界全变！要用发展变化的动态的眼光看问题，要用马列主义和毛泽东思想来武装自己，世界是不断变化前进的：实践是检验真理的唯一标准！不管你信不信，反正我信了！是骡子是马，拉出来遛遛不就知道了！

学习的方法无非就是：观察，聆听，思考，改善。光有知识是不行的，因为知识只是储存在图书馆里面，是死的，而且有适用范围!一切的知识都是经验的结晶，经验的总结！早在2000多年前，孔夫子就在践行，他是个实打实的践行者，可惜造化弄人，理想没有成功。总之，孔夫子是主张学以致用的，他说：博学之，审问之，慎思之，明辨之，笃行之。个人觉得，对于化学实验工作者，笃行是关键 ，必须多做实验，做总结，多学习思考，不要怕困难，不要怕麻烦，要反复做。要迎着晨光实干，不要对着晚霞幻想！

曾经我也想着，像金庸小说所表达的，像《射雕英雄传》里面的武侠奇遇一样，只要得到《九阴真经》，或者《易筋经》中的其中一种秘籍，就可以独步武林！所以我想当然地天真无邪地认为：读好一本书就能把化学做好了，这是痴人说梦，异想天开，有点坐井观天的味道了！但也不能妄自菲薄，其实吧，像意大利的诗人但丁所说的：走自己的路，让别人是说吧！又如汪国真所说的：没有比脚更长的路，没有比人更高的山！

所以说，夏虫不可语冰井蛙不可语海！想当年就算真理摆在面前我也是有眼不识泰山，不到南墙不回头，犟驴蠢货一个！正确的学习方法应该是这样的：对于自己的项目都要搞清楚，反应机理就那么一点，该查的文献都要查起来，剩下的就都交给实验，来，践行开始！

每个项目结束后，都要总结得失成败，归纳规律！做一类项目归纳一类项目。为什么要多做呢，要不怕苦不怕累，多做事，这样才可以，头顶蓝天，脚踏实地，根深叶茂，关键是睡得踏实，哈哈！就像孟子所说的：天将降大任于斯人也，必先苦其心志，劳其筋骨，饿其体肤，空乏其身，行拂乱其所为，所以动心忍性，曾益其所不能。

举个例子，多年前做的一个项目，抗丙肝药物艾尔巴韦中间体。不要怕失败，越是失败，越是有激情，成功只是一瞬间的事情，失败是常态，搞化学，就是一个搞失败的过程，是一个搞异常的过程，是一个寻找黑天鹅的过程！这样遇到问题都能及时解决，绝不拖延，才能运筹帷幄之中，决胜千里之外。

桑德迈尔反应（Sandmeyer反应）

是重氮盐在CuX的催化下与卤素盐类反应产生卤代烃的化学反应。重氮化溴代，这个项目，学到了重氮化反应，以及重氮化反应的应用，以及重氮化反应的具体细节，并且还知道，有正法逆法之分。另外溴代反应属于桑德迈尔(sandmeyer)反应，对于如何做好此类反应，以及此类反应的一系列关键节点都掌握了。一句话：纸上得来终觉浅，绝知此事要躬行。每个项目，每个分子，都是有灵魂的，他们都有共性，也都有个性！

1.2溶剂和溶剂回收

总体来说，极性水溶性比较好，首选甲醇乙醇异丙醇，再考虑醋酸，DMF，NMP，然后考虑乙酸乙酯之类，甲苯不建议做溶剂。特别是是甲苯，随着反应的进行，生成的水越来越多，催化剂集聚成一团，或者黏附于釜壁，或者黏附于搅拌桨叶，不利于反应，甚至会导致反应终止。钯炭催化加氢，是很环保的一个反应，因为，催化剂可以循环套用和再生。溶剂也可以循环套用，低沸点溶剂建议常压蒸馏。基本不产生三废！而且很多时候，整个反应过程也很少产生副反应。精制也相对比较容易。特别是氨基化合物，因为特殊的分子结构，芳环带有氨基官能团。还可以用酸碱法精制。

1.3原料

原料在催化剂这一块已经有提起，原料中的某些检测不出的杂质会导致催化剂中毒，所以原料的来源工艺以及处理方案是否得当需要审核，原料的质量标准也需要确定。

1.4反应及安全

安全方面主要是放热的风险，加氢反应都是放热反应。放热量可以从催化剂用量，投料配比，投料量，搅拌转速，升温程序，和投料方式及冷却介质，冷却设备等方面去控制。以及最高耐受温度的确立。安全评估的时候，有些单位现在有能量测定仪，根据放热量大小，和关键节点，可以起到辅助预防作用。

1.5副反应的控制

副反应可以从反应控制，也可以从后处理控制；从反应条件来控制，是最佳方案，控制不了的，再从后处理控制。

1.6后处理

二八定律（英语：Pareto principle，也被称为 80/20 法则、关键少数法则、八二法则、帕累托法则），是指约仅有20%的变因操纵着80%的局面。对于一个反应来说，也可以用二八定律来说明，二分反应，八分后处理。据我所知，包括各种高校，和各种科研机构，各种杂志报社，以及大多数的企业，他们现在还是这个观念：八分反应，二分后处理！个人觉得这个观念是不正确的，不应该提倡的，虽然一直被人们津津乐道！研究机构也许说的过去，对于企业来说，真正要做好项目，想要项目成功，必须二分反应，八分后处理！功到自然成，个中真味，您品，请细品！（个人水平有限，讲的不对之处，请各位前辈大能多多包涵！）

举个例子，目标产物为胃肠解痉药曲美布汀关键中间体，以纯苯为原料，经过傅克酰基化反应，再经Strecker反应得到α-氨基酸，与二氧化碳关环后水解得到目标物。共五步反应，我们运用叠缩反应，将后处理步骤缩短至三步。另外傅克反应后处理，因为用到催化剂三氯化铝。水洗时乳化，静置三天三夜都不分层！zhi后来是加少量盐酸洗涤，三分钟搞定头疼的问题！Strecker反应用到剧毒物氰化钠，我们选用液体氰化钠，全封闭操作，包括离心甩料都是用的全自动刮刀离心机。废水经彻底水解后，氰根离子化验合格后排放。解决了工人接触的安全问题。最后水解反应，这是稳定生产做了几十年的老产品。因为没有副反应，我们经过物料衡算，发现产品跑到废水中去了。根据氨基酸的盐析效应。最后产量提高20%。收率从80%提高了95%以上。减轻了三废压力的同时，直接产生可观的经济效益。懂和不懂的差距是很明显的，不懂技术的，一流的项目可以做成三流，在行家里面，三流的项目可以做成一流！赚钱就是这么轻松，行家就可以这么任性！ 再扯淡一下，你所做的每一个一个实验，你看问题的方式，你的一招一式，你的谈吐，你的一个眼神，一个手势，甚至就能判断你是什么样的人。

1.7颜色问题

芳氨基化合物，芳酚羟基化合物往往都有颜色问题

处理颜色问题的方案

1.7.1从反应控制，加氮气保护

1.7.2加抗氧剂，如BHT，亚硫酸氢钠等

1.7.3用化学方法控制：加一些还原剂，将杂质变回原料

1. 8成品包装

抗帕金森氏病药物曲昔多巴中间体

这是很简单的一个小分子结构，第一步是香兰素经三氯化铝吡啶水解脱去甲基得到二酚，再与两分子氯苄对接脱去氯化氢得到目标物。关键节点，第一步后处理用选到一种合适溶剂，到了低温萃取。这个产品机理很简单，没有副反应，但是后处理很难。遇到了颜色问题，遇到二氯产品的稳定性问题，遇到了非均相反应的一切经典特性。在原辅料料选型采购上也要考虑。确保工艺的可重复。最后说一下包装的事情，因为包装出料的时候，不注意出现块状结构，打包装发货，因为国外客户机械化程度比较高，客户工厂是全自动投料，把机器给堵死了，结果因为包装问题退货，闹出个笑话。再仔细观察一下这个非洲结构，第一步他是双羟基化合物，遇到空气从白色变成黑色；第二步，他是醛基化合物，遇到空气被氧化变成羧酸，这些都是放大生产之前需要解决的一系列问题，后面你细品，再细品。虽然说，越是简单越是水平高。把看似简单的东西做成简单的东西，实在不容易！甚至我还听到某些产品在打包发货的途中变坏了！然后就是客户退货一系列后遗症。其实就是稳定性的问题没处理到位，没引起足够重视。因为你的视而不见，因为你的选择性过滤，颠覆你认知的事情产生了，结果可想而知……

1.9机械杂质

再看看下面这个分子结构，这是降糖药格列喹酮的关键中间体，原料肟在酸性条件下经过Beckmann重排生成酰胺，这个产品曾经因为机械杂质问题，被客户投诉！

曾子曰：“吾日三省吾身——为人谋而不忠乎？与朋友交而不信乎？传不习乎？”意思是指每日从三个方面检查自己，后指多次自觉地检查自己。其实吧，吃一堑长一智，我们的一些本事，都是在和客户打交道的过程中学会的。多想想，客户会提出什么问题，客户需要什么，我们如何解决，包括审计也是同样的事情。

总结：

成熟的化学反应工艺就像肯德基的配方，千篇一律，每个人都能重复，不管你懂还是不懂！不信，你看看GMP的定义是：能够根据你的工艺，生产出始终如一的符合市场需求的产品！造福大众的同时，给你获得经济上的奖励！

化学的典型处境是，现实情况是工艺在大多数人的手里变成了中国菜，一人一个秘方，一人一个口味，重复性差，很多的大中型企业，为了上一个新品种，经常撞得头破血流，花费无数的金钱人力，甚至还是不成功！可笑，可悲，可叹哉！这一点个人觉得应该学学国外的大企业，像吉利德公司啊，默克公司啊，他们有些地方非常出色，思维很严谨。

双盲实验（Double-blind trials）是指被试和实验者都不知道哪些被试接受哪一处理的实验技术。人类的思维模式是出奇地相似！《厚黑学》的鼻祖李宗吾曾说，学好厚黑学，就算要饭也比别人要得多！双盲实验在合成研发中也同样适用，具体一点就是比较法！这样可以在最短的时间里找出黑天鹅！做过FTE项目的人应该会有体会，国外一些大客户的有些地方是很严谨的，他们甚至会提出极端条件下会出现什么情况，如何预防如何解决。

鸣谢：

这里感谢三个人，感谢老板，师父，以及启蒙师父!没有他们给我一个鱼跃鸟飞的平台以及无微不至的照顾栽培，我是不可能走到现在这个高度的！

《菜根谭》里面有句名言说：谁若咬的菜根香，则百事可乐！繁华褪去，历尽沧桑，过眼滔滔之后，平淡的生活，平淡的人生，平平淡淡才是真！常言道，一个成功的男人背后，往往有一个伟大的女人，在默默无闻的付出！感谢爱人和家人多年来风雨无阻的陪伴和常情的支持！

备注：写得比较杂，抽时间再慢慢写，再慢慢学习进步。学海无涯，知也无涯。水平有限，如有不当，还望各路前辈方家不吝指教，感谢不尽！

来源：四川大学化学学院