鉴定儿童横纹肌肉瘤中的“癌症干细胞”

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儿童横纹肌肉瘤是最普遍的儿童软组织瘤。过去几十年里，这种儿童疾病的预后并未得到改善。主要原因是已有的治疗手段很难彻底清除癌细胞，癌细胞复发，癌细胞转移会严重影响此类疾病预后。癌症干细胞的研究可以为癌细胞复发，癌细胞转移等提供细胞和分子机制层面的理论支持，可以为此类儿童疾病提供新的治疗思路。

2022年8月18日，美国麻省总医院和哈佛医学院David Langenau教授领导的研究团队在Nature Cancer上发表了文章Single-cell analysis and functional characterization uncover the stem cell hierarchies and developmental origins of rhabdomyosarcoma，揭示横纹肌肉瘤的干细胞分化等级以及推测不同横纹肌肉瘤亚型可能的细胞发育来源。

儿童横纹肌肉瘤可以分为两种主要亚型，一种含染色体易位（Fusion-positive，PAX3/7-FOXO1），另一种没有发生此种染色体易位（Fusion-negative）。两种亚型在病人预后，组织病理，以及涉及的信号通路方面都有差异。因为此类儿童疾病并不如成人癌症病人那么常见，所以样本的获取是进行全面研究的一个极大挑战。

在David Langenau的指导下，该论文第一作者魏云（Claudia Yun Wei）和共一作者秦谦(Qian Qin(Alvin))使用10X Genomics单细胞测序平台，通过和美国St. Jude儿童医院，Memorial Sloan Kettering癌症中心，以及麻省总医院病理中心合作，完成总共13位病人的样本的单细胞测序和数据分析，包括两种亚型的横纹肌肉瘤。该分析揭示了此类肿瘤细胞的异质性，同一个病人的细胞处在不同的细胞状态（Cell state），而这些细胞状态又有着不一样的干细胞活性。这些状态主要包括间充质干细胞，快速分裂的细胞，以及分化肌肉细胞。该研究进一步利用先进的RNA velocity【1】模型，预测了细胞分化方向，认为间充质干细胞以及快速分裂的细胞具有较强的干细胞潜能，而分化肌肉细胞则处在分化末端。而魏云则利用体外和体内干细胞移植来进一步验证这些不同细胞状态的干细胞潜能。

同时，魏云和秦谦等一起改进了适用于10X Genomics平台的LARRY (Lineage and RNA recovery) barcoding技术【2】，根据慢病毒barcode实时追踪了体外癌细胞的分化过程，进一步验证了间充质干细胞的分化潜能。

另外，该文章也通过将横纹肌肉瘤细胞跟人类早期发育肌肉细胞进行比较分析【3】，发现了两种癌症亚型可能起源于不同发育时期的不同肌细胞类型。虽然之前关于横纹肌肉瘤起源也有报道，但是这是首次在单细胞层面进行比较。

间充质干细胞的发现对于未来针对性药物研发具有开创性的意义。间充质干细胞不同于快速分裂的癌细胞，已有的治疗手段可能忽略了杀死这些细胞，或者无法有效杀死这些细胞。那么未来研发新的靶向药物，专门针对这些间充质干细胞，可能会减少癌症复发或者癌细胞转移。同时，这也带来一个新的挑战，研究人员们需要深层次剖析间充质干细胞的主要调控因子或者信号通路，以便能找到新的靶向分子。

通讯作者David M Langenau：美国麻省总医院和哈佛医学院David Langenau教授。Langenau教授研究团队长期招聘技术员和博士后研究员。欢迎感兴趣的青年科学家应聘。详情请看实验室主页：https://www.langenaulab.com/contact-us

https://doi.org/10.1038/s43018-022-00414-w

制版人：十一

参考文献

1 Bergen, V., Lange, M., Peidli, S., Wolf, F. A. & Theis, F. J. Generalizing RNA velocity to transient cell states through dynamical modeling.Nat Biotechnol(2020). https://doi.org:10.1038/s41587-020-0591-3

2 Weinreb, C., Rodriguez-Fraticelli, A., Camargo, F. D. & Klein, A. M. Lineage tracing on transcriptional landscapes links state to fate during differentiation.Science367 (2020). https://doi.org:10.1126/science.aaw3381

3 Xi, H. et al. A Human Skeletal Muscle Atlas Identifies the Trajectories of Stem and Progenitor Cells across Development and from Human Pluripotent Stem Cells.Cell Stem Cell27, 181-185 (2020). https://doi.org:10.1016/j.stem.2020.06.006

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