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炸裂!西湖大学施一公团队及哈工大黄志伟团队同时发表Science

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B 细胞活化由抗原与 B 细胞受体 (BCR) 结合引发,导致增殖和分化为浆细胞或记忆细胞。更好地理解 B 细胞信号取决于对 BCR 结构的更完整了解。

2022年8月18日,西湖大学施一公团队在Science 在线发表题为“Cryo-EM structure of the human IgM B cell receptor”的研究论文,该研究报告了静息状态下人免疫球蛋白 M (IgM)-BCR 的 3.3 埃冷冻电子显微镜结构。 IgM-BCR 包含两条重链、两条轻链和 Igα/Igβ 异二聚体。

重链的胞外域与 Igα/Igβ 的胞外域紧密堆叠,其中一条重链锁定在近膜区域的 Igα 和 Igβ 之间。细胞外相互作用可能决定 BCR 的同种型特异性。IgM-BCR 的跨膜螺旋形成一个四螺旋束,在所有 BCR 同种型中似乎是保守的。该结构在 IgM-BCR 胞外域上包含 14 个糖基化位点,并揭示了三个潜在的表面结合位点。总之,该研究工作揭示了 BCR 的组织原则,并可能有助于设计基于抗体的疗法。

另外,2022年8月18日,哈尔滨工业大学黄志伟团队在Science 在线发表题为“Cryo-EM structures of two human B cell receptor isotypes”的研究论文,该研究确定了人 IgG-BCR 和 IgM-BCR 的冷冻电子显微镜 (cryo-EM) 结构,它们由 1:1 化学计量的膜结合免疫球蛋白分子 (mIg) 和 Igα/β 亚基组成。两种 BCR 复合物的组装涉及它们的细胞外结构域、膜近端连接肽和跨膜 (TM) 螺旋。mIgG 和 mIgM 的 TM 螺旋与 Igα/β TM 螺旋共享一组保守的疏水和极性相互作用。相比之下,IgG-Cγ3 和 IgM-Cμ4 结构域分别通过头对尾和并排模式与 Igα/β 的细胞外 Ig 样结构域相互作用。这项工作揭示了 BCR 组装的结构基础,并提供了对 BCR 触发的见解。





B 细胞针对多种病原体提供特异性和持久的保护。B 细胞活化由抗原与 B 细胞受体 (BCR) 结合引发,导致 B 细胞增殖和分化为浆细胞或记忆细胞。BCR 由膜结合免疫球蛋白 (mIg) 和两个信号转导亚基 Igα 和 Igβ组成。五种 mIg 同种型(A、D、E、G 和 M)各自包含两条重链和两条轻链。成熟的幼稚 B 细胞表达 IgD 和 IgM,而记忆 B 细胞表达 IgA、IgG 或 IgE。与 BCR 结合的抗原触发 Igα 和 Igβ 的信号转导,其中每个都由 Ig 样细胞外结构域 (ECD) 和细胞内基于免疫受体酪氨酸的激活基序 (ITAM) 组成。

抗原结合后,BCR 聚集在质膜上,导致 ITAM 磷酸化。ITAM 磷酸化触发下游激酶的激活,例如脾酪氨酸激酶 (SYK) 和布鲁顿酪氨酸激酶 (BTK)。此外,抗原结合的 BCR 复合物被内化和加工,抗原肽被呈递给辅助 T 细胞。这些激酶的激活和辅助 T 细胞的参与驱动 B 细胞的增殖和分化。已经假设了几种不同的 BCR 激活模型,但潜在的机制仍然是一个悬而未决的问题。

BCR 通路构成 B 细胞恶性肿瘤的关键治疗靶点。小分子 BTK 抑制剂,例如 ibrutinib 和 orelabrutinib,用于治疗几种类型的 B 细胞淋巴瘤。Polatuzumab vedotin 是一种与抗有丝分裂剂偶联的靶向 Igβ 的单克隆抗体,已被批准用于治疗弥漫性大 B 细胞淋巴瘤。BCR 信号异常也会导致免疫紊乱,例如 1 型糖尿病和系统性红斑狼疮等疾病。



Igα/Igβ异二聚体的结构(图源自Science )

尽管已经报道了 sIgs 的结构和 Igβ 的 ECD ,但完整 BCR 的结构和组织仍有待阐明。在所有 BCR 同种型中,IgM-BCR 对于 B 细胞发育和幼稚 B 细胞的激活以及大多数 B 细胞恶性肿瘤中的致癌 BCR 信号传导尤为重要。VRC01-IgM-BCR 的可变结构域被 HIV 中和抗体 VRC01 取代,可识别 gp120 。该研究报告了静息状态下人免疫球蛋白 M (IgM)-BCR 的 3.3 埃冷冻电子显微镜结构。IgM-BCR 包含两条重链、两条轻链和 Igα/Igβ 异二聚体。

重链的胞外域与 Igα/Igβ 的胞外域紧密堆叠,其中一条重链锁定在近膜区域的 Igα 和 Igβ 之间。 细胞外相互作用可能决定 BCR 的同种型特异性。IgM-BCR 的跨膜螺旋形成一个四螺旋束,在所有 BCR 同种型中似乎是保守的。 该结构在 IgM-BCR 胞外域上包含 14 个糖基化位点,并揭示了三个潜在的表面结合位点。 总之,该研究工作揭示了 BCR 的组织原则,并可能有助于设计基于抗体的疗法。

参考消息:

https://www.science.org/doi/10.1126/science.abo3828

https://www.science.org/doi/10.1126/science.abo3923

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