乙肝新颖机制化合物介绍，TLR7/8/9，靶向先天免疫受体激动剂

全球已有几种新机制的 TLR7/8/9激动剂正处于临床前和临床开发阶段，也有读者问，什么叫激动剂？它是怎样被发现并被科研人员开发作为慢性乙肝候选药物？

乙肝新颖机制化合物介绍，TLR7/8/9，靶向先天免疫受体激动剂

首先，当前全球科研人员开发慢乙肝创新机制药物的热情还是比较高，已开发的几种新型直接作用抗病毒药物（DAA）都在临床试验阶段，这些新型的DAA研究药物，包含针对病毒进入、病毒衣壳的形成、蛋白质转录、释放等，都属于针对乙肝病毒生命周期更多步骤（与核苷类针对的步骤不同）。

其次，这些新型的DAA乙肝候选药物，大部分也不是直接靶向乙肝病毒复制模板，即共价闭合环状DNA（cccDNA），这就面临一个问题，即即便是这些新型DAA研究药物也可以在停用后出现病毒反弹。

所以，科研人员就设想从另外一种角度去开发乙肝创新药物，即通过调节慢性HBV感染期间受损的免疫反应，比如，靶向先天免疫受体的激动剂、治疗性乙肝疫苗等等。这些新疗法都不是直接针对乙肝病毒本身，而是围绕机体受损的免疫反应来做文章，又比如像是过继性T细胞转移也是针对免疫方向。

由于，科研人员已经注意到，这些新机制DAA研究药物+新旧免疫调节剂（旧指干扰素）的组合，已经在临床前动物实验中显示出更优的药物开发前景。因此，将新型DAA联合免疫调节剂，已能够在许多针对慢乙肝的临床试验中见到。

TLR是已知并被全球科研人员研究最广泛的PRR家族，它也是最早被发现的。TLR7是细胞内体区室的一种跨膜受体，可识别病毒单链（ss）RNA，然后触发下游信号通路来诱导 I 型 IFN 反应，和TLR7比较近似，TLR8也是一种跨膜受体，位于细胞内体中，可识别病毒单链RNA；

但与TLR7不同的是，TLR7主要在浆细胞样 (p) 树突状细胞 (DC) 和B淋巴细胞，而TLR8主要在常规 (c) DC、单核细胞、巨噬细胞、中性粒细胞和调节性 T 细胞 (Tregs) 中表达，下游信号通路的激活会产生大量的促炎与抗炎细胞因子，包括 IFN-γ 和 TNF-α，它们都可以促进直接抗病毒反应。

TLR9也是细胞内体区室的跨膜受体，可识别病毒DNA中的未甲基化胞嘧啶-磷酸-鸟嘌呤 (CpG) 基序。这种受体在 pDC与B淋巴细胞中组成型表达，但可以在其他免疫细胞和非免疫细胞中诱导其表达。

最后，以上这些对应于以往已经开发的乙肝研究药物，比如，美国吉利德科学公司研发的GS-9688，就属于一种TLR8激动剂，GS-9620是一种TLR7激动剂。

小番健康结语：总体来看，TLR7/8/9激动剂可作为慢乙肝未来的新型免疫疗法，具有很好的药物开发前景，它们大体上针对的是慢性乙肝受损的免疫反应，而不针对乙肝病毒本身。因此，通常我们也将这些乙肝病毒激动剂称为靶向并刺激先天免疫受体的药物。

目前，全球还没有一种此类新靶点研发的乙肝创新药物上市，它们通常也是开发以口服给药剂型的新型免疫调节剂，已有几种处在组合疗法临床试验中。