Angew：浙大李伟课题组双功能配位实现苯环的去芳构三氟甲基化-胺羰基化反应

导读

近日，浙江大学化学系李伟课题组报道了一种基于双功能配位策略实现苯环的去芳构三氟甲基化-胺羰基化反应，为含有三氟甲基和三维环状骨架的酰胺分子合成提供一种全新的高效路径。该反应将C=C双键的胺羰基化反应的底物范围，从传统的烯烃不饱和底物突破至更具挑战性的苯环类不饱和底物。基于此，作者快速完成了多种酰胺类药物分子的三氟甲基化修饰合成，包括Praziquantel（吡喹酮），Natelinide（那格列奈），Maraviroc（马拉维若）以及天然产物alloyohimbane等。

正文

▲图1. 苯环的去芳构三氟甲基化-胺羰基化反应（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

酰胺基团是有机化学中最基础最重要的官能团之一。C=C双键的胺羰基化反应是一种高效合成酰胺的多组分反应，有着显著的原子经济性和步骤经济性。苯环类底物（芳烃等）廉价易得，种类极为丰富，利用苯环中潜在的C=C双键发展苯环的去芳构胺羰基化反应，有望为酰胺分子的多样性合成打开新的广阔空间（图1A）。然而，要实现这种新型的去芳构化反应，不仅要破坏高度稳定的苯环芳香性，还要兼顾反应的各种选择性问题，极具挑战。另一方面，三氟甲基的引入能够显著改善分子的理化性质，三氟甲基化反应已经成为药物合成中最重要的反应之一。相比于已获得广泛研究关注的含三氟甲基的平面（2D）芳香类化合物，含有三氟甲基的三维（3D）脂环分子的合成和药效研究，相对落后但又充满了机遇（图1B）。在这方面，对苯环的亲核三氟甲化加成，可以直接快速制备含三氟甲基的三维（3D）脂环分子，但目前相关反应条件苛刻，产率和选择性都不理想（图1C）。近日，浙江大学化学系李伟课题组受到去芳构化概念以及η2或η6配位活化惰性苯环的启发，利用双功能配位策略（三羰基铬配位既活化了惰性苯环，又提供了一氧化碳原料），首次实现了苯环的去芳构三氟甲基化-胺羰基化反应，为含有三氟甲基和三维环状骨架的酰胺分子合成提供一种新的高效路径（图1D）。

▲图2. 底物范围（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

底物扩展（图2）：该羰基化反应无需外加一氧化碳即可实现插羰步骤，大大提升了实验合成的安全性和可操作性，反应底物范围广泛，可以兼容一系列的苯环底物和氮氯底物（包括氨基酸类）。反应用到的基于丰产廉价金属铬的η6-芳烃铬试剂，空气稳定方便操作，可以从各种苯环底物出发和相对廉价的铬金属前体一步反应制备。需要说明的是，虽然+6价态的铬毒性很高（例如CrO3等），但是低价态铬（0，+2，+3）的毒性相对较低，甚至比常用的钴和镍的毒性要低（Organometallics 2017, 36, 4071）。事实上，铬元素还是人体必须的微量元素之一（维基百科可查）。

▲图3. 芳烃C-H键的可切换二氟甲基化或三氟甲基化氨基羰基化（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

此外，利用含三氟甲基环己二烯产物的结构特点，作者发现在简单碱（甲醇钠）作用下，选择厌氧或者需氧条件，可以实现形式上的苯环C-H键的二氟甲基化-胺羰基化反应或者三氟甲基化-胺羰基化反应，这为苯环C-H键的双官能团化反应提供了新思路（图3）。

▲图4. 机理研究（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

基于反应中间体的捕捉和控制实验，作者提出了可能的反应机理（如图4），即利用四甲基氟化铵活化 Ruppert-Prakash试剂(TMSCF 3 ), 产生的三氟甲基负离子亲核进攻被三羰基铬配位活化的苯环，产生负离子中间体，最后被氮氯亲电试剂捕获，同时引发插羰反应，最后通过还原消除得到1,3-环己二烯产物 。可以看出，三羰基铬配位既活化了惰性苯环，又提供了一氧化碳原料，起到了 双功能配位 作用。

最后，利用发展的方法学，作者快速完成了多种酰胺类药物分子和含氮天然产物分子的三氟甲基化修饰合成，包括广谱抗寄生虫药物Praziquantel（吡喹酮），胰岛素促分泌剂Natelinide（那格列奈），抗艾滋病药物Maraviroc（马拉维若）以及天然产物alloyohimbane等（图5）。

▲图5. 合成应用（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

文章在反应设计、底物扩展、机理研究和合成应用等方面进行了全方位的研究讨论，这一成果近期发表在Angew. Chem. Int. Ed.上，文章的第一作者是汪名扬博士研究生，通讯作者是李伟研究员，第二作者吴成杰博士生在机理研究方面给予了帮助，研究生曾伟龙和蒋旭也参与了工作研究。上述研究得到了国家自然科学基金（22001230），中央高校基本科研业务费（226-2022-00224）的资助。

李伟课题组热诚欢迎博士后、研究助理、博士和硕士研究生加盟，有意者请直接联系李伟老师：weili19@zju.edu.cn

文献详情：

Ming-Yang Wang, Cheng-Jie Wu, Wei-Long Zeng, Xu Jiang, Wei Li*. Dearomative Aminocarbonylation of Arenes via Bifunctional Coordination to Chromium. Angew. Chem. Int. Ed.2022, https://doi.org/10.1002/anie.202210312