Cell子刊：癌细胞并非故意浪费葡萄糖，而是“有心无力”

葡萄糖是食物中常见的糖，是人体最重要的营养物质之一。长期以来，科学家们观察到癌细胞倾向于以惊人的速度消耗葡萄糖。乍一看，这似乎很有道理，毕竟随着肿瘤的迅速生长和癌细胞的扩增，每个细胞都必须复制其全部内容物。

但这种现象的背后存在一个问题，即癌细胞不能非常有效地利用葡萄糖，他们没有从葡萄糖中吸取所有的能量，而是将大部分能量作为废物释放出来。

早在1921年，德国科学家 Otto Warburg 就发现癌细胞以非常高的速率消耗葡萄糖，癌细胞不像正常分化的细胞那样通过有氧呼吸来消耗葡萄糖，而是倾向于以糖酵解的方式，即使是在氧气充足的条件下，这也导致了葡萄糖能量的大量浪费。这种癌细胞异常的糖代谢行为被称为「Warburg 效应」，Otto Warburg 也因为发现细胞呼吸氧化转移酶而获得了1931年的诺贝尔生理或医学奖。

一个多世纪以来，癌细胞代谢一直被视为一种悖论。快速增殖的癌细胞为什么会使用如此低效的葡萄糖代谢方式？这个问题一直是困扰科学家们。

近日，来自美国圣路易斯华盛顿大学教授 Gary J. Patti 领导的研究团队就这一问题给出了新的解答。

该研究结果以：Saturation of the mitochondrial NADH shuttles drives aerobic glycolysis in proliferating cells 为题发表在 Molecular Cell 杂志。借助代谢组学技术，在分析了人类癌症细胞系的上百种不同的代谢路径后，发现癌细胞的这种独特代谢特征是由于癌细胞中转运一些关键营养物的通路达到饱和而导致的。

低效能的葡萄糖代谢途径与细胞内的转运系统密切相关。在癌细胞中，由于运输葡萄糖的通路达到饱和，癌细胞不得不浪费葡萄糖。

技术层面，本研究借助了一种称为代谢组学的技术。在过去十年中，代谢组学和质谱学领域的进步飞速，现在已经达到了可以测量单个细胞中代谢分子的程度。在这项研究中，研究人员将代谢组学与稳定同位素示踪剂相结合，以使他们能够标记葡萄糖的不同部分，以便可以在细胞内跟踪它，观察葡萄糖进入线粒体或从细胞排泄的速度。

正是借助这种方式，该团队分析了60种人类癌症细胞的上百种不同的代谢路径后发现：低效能的葡萄糖代谢途径与细胞内的转运系统密切相关。在癌细胞中，由于运输葡萄糖的通路达到饱和，癌细胞不得不浪费葡萄糖。

线粒体是细胞内的关键细胞器，是细胞中产生能量的重要场所。但是，大部分分子都不能自由进出线粒体，它们需要一个转运系统，从而将某些代谢物从线粒体外转入到线粒体内部。

癌细胞想要让葡萄糖在线粒体中代谢以便获取更多的能量，葡萄糖衍生代谢物要通过转运系统运到线粒体中，但是由于转运系统能力有限，一些葡萄糖在这一过程中就被浪费了。打个比方，这就像一个浴缸水龙头出水的速度比排水管排水的速度还要快，那么最终就会使得水溢出到地板上。

为了从葡萄糖中最大化地提取能量，细胞必须将其转化产物运输到线粒体。因此，细胞的新陈代谢应该遵循某些生化规则，而探索为什么肿瘤可能会打破这一规律则很有趣。研究结果却表明，癌细胞其实并没有超越这种规则。

当研究人员限制癌细胞吸收的葡萄糖量时，几乎所有的葡萄糖都会进入线粒体。但随着葡萄糖消耗量的增加，将葡萄糖衍生分子移动到线粒体中的速度却跟不上了，转运系统达到饱和, 造成了葡萄糖的浪费。

因此，癌细胞并不拥有全新的代谢模式。正如大多数细胞确实更喜欢氧化线粒体中的葡萄糖，而不是将其作为废物排掉，癌细胞也不例外，它们似乎遵循与其他细胞相同的生化模式。

几十年来，肿瘤高速消耗葡萄糖这一特性一直被临床医生利用，也被作为诊断癌症和确定其发展阶段的一种方式。这使得一些人认为，用药物或无糖饮食限制葡萄糖摄取就可能会将癌细胞「饿死」。

但很明显，这项研究的发现引发了对这种策略的质疑。研究结果表明，作为癌症标志的葡萄糖发酵是线粒体转运系统饱和的次要后果，而不是细胞增殖的独特代谢驱动因素。这一结果也对癌症治疗提出了新的挑战，因为如果癌细胞的代谢与正常细胞越相似，那么开发特异性针对肿瘤的药物也就越难。

Gary J. Patti 教授补充道：我们可能需要重新思考如何最好地靶向癌症中的葡萄糖代谢。如果癌细胞吸收的葡萄糖比它们需要的多，并且浪费葡萄糖并不是疾病的驱动因素，那么葡萄糖代谢可能并不像我们期待的那样是具有吸引力的治疗靶点。

论文链接：

https://doi.org/10.1016/j.molcel.2022.07.007