转换的智慧：已达病毒学抑制的HIV感染者如何转换ART？丨专家述评

仅供医学专业人士阅读参考

优化治疗方案，达到长期治疗成功。

随着HIV治疗的发展，HIV感染者已能通过抗反转录病毒治疗（ART）达到与一般人群相似的寿命。但目前HIV感染尚不能治愈，感染者需要终生数十年如一日地持续服用ART药物，以维持病毒学抑制。

临床上经常会遇到一些感染者，尽管已经达到病毒学抑制，但仍然不可避免地遇到换药问题。换药原因包括：希望减少短期或长期药物不良反应，降低药片负担，提高生活质量、避免药物间相互作用等。

那么，哪些已达病毒学抑制的感染者可考虑转换ART方案？ART方案的转换应该基于什么样的原则？如何优化现有的治疗方案以达到长期治疗成功（LTTS）的目标？本期，我们特邀贵阳市公共卫生救治中心的刘水青教授对这些问题进行探讨。

美国卫生与人类服务部（DHHS）[1]、欧洲临床艾滋病学会（EACS）[2]、中华医学会（CMA）[3]等国内外机构的指南均对已达病毒学抑制的HIV感染者的ART方案优化的原则和转换考量进行了推荐。在当前临床环境中，我们可以《中国艾滋病诊疗指南（2021年版）》为基础，参考借鉴国外指南推荐。

ART方案转换的目标是：

长期维持病毒学抑制，同时降低不良反应风险、提高服药方便性并提高生活质量，最终达到LTTS。

哪些已达病毒学抑制的感染者可考虑转换ART方案？

▎1、服用包含多片药物的联合ART方案的感染者：

已达病毒学抑制的HIV感染者如果服用的是由多片药物组成的联合方案，可考虑转换为单片制剂，减少药片数量和给药频率，以优化治疗方案[1-3]。

▎2、服用较早期上市，不良反应多，药物间相互作用风险高的ART方案的感染者：

已达病毒学抑制的HIV感染者如果服用的是早期上市的，且不是指南首选推荐的ART药物，如齐多夫定（AZT）等核苷类反转录酶抑制剂（NRTIs）和洛匹那韦（LPV）等蛋白酶抑制剂（PIs），转换ART方案通常能取得最大程度的获益。因为这些药物普遍毒副作用较大，不良反应明显，且药片多，服药频率高，因此，这类感染者具有转换方案的最高优先级[4]。

如果服用的是较早上市但目前仍常用的ART药物，例如富马酸替诺福韦二吡呋酯（TDF）和依非韦伦（EFV）等，建议结合目前出现的合并症、精神健康、患者意愿等情况进行决策[4]。

表 转换ART方案的优先级评估建议[4]

选择转换后ART方案的原则[1-3]：

以维持病毒学抑制为基础，并且不对未来的药物选择构成威胁。

▎1、有病毒学失败史或治疗前耐药的感染者：

需回顾累积耐药检测结果对先前治疗方案的临床和病毒学反应。多个研究支持将以非核苷类反转录酶抑制剂（NNRTIs）或PIs为基础的ART方案转换至以第二代整合酶抑制剂（INSTIs），如比克替拉韦（BIC）、多替拉韦（DTG）等高耐药屏障方案以继续维持抗病毒疗效[1-3]。

▎2、合并HIV/HBV的感染者：

应继续使用TDF或丙酚替诺福韦（TAF）+拉米夫定（3TC）或恩曲他滨（FTC）作为新方案的一部分[1]。不推荐新方案仅含有1种对HBV有活性的核苷类药物[1-3]，以避免诱导HIV、HBV对核苷类药物耐药性的产生。

▎3、评估潜在药物间相互作用风险

▎4、转换方案后应注意监测病毒抑制情况

病毒抑制的感染者因药物毒性或简化方案转换ART时，应在转换后4周进行检测确认病毒载量得到抑制。如果治疗过程中病毒载量>200拷贝/ml，建议每3个月检测[3]。

▎5、不推荐使用增效PIs或DTG单药治疗[1-3]，不推荐间歇治疗，连续或长期治疗中断[2]。

既存M184V/I等耐药突变的感染者，转换为比克恩丙诺片（B/F/TAF）后可维持长期病毒学抑制

随着ART的普及，HIV耐药的流行率不断升高。在我国，最常见的NRTIs耐药突变为M184V/I，流行率高达32.3%[5]。M184V/I可导致对3TC和FTC的高水平耐药，但同时也会增加对替诺福韦（TFV）和AZT的敏感性[6]。

2022年3月，发表于抗菌化疗杂志（Journal of Antimicrobial Chemotherapy，IF 5.79）上的一项研究显示，已达病毒学抑制但既存M184V/I突变的HIV感染者，使用DTG+3TC发生病毒学失败风险是使用DTG+TFV+FTC的137.5倍[7]。

对于B/F/TAF方案来说，转换方案后是否能够继续维持病毒学抑制呢？

2022年4月发表于AIDS杂志的一项研究[8]对六项临床试验中的既存M184V/I等突变的HIV感染者转换为B/F/TAF治疗后的临床结局进行了汇总分析。研究共纳入2044例（86%）感染者，中位治疗时间为72周。

转换为B/F/TAF后最长随访180周，每次随访达到病毒学抑制（HIV-1 RNA＜50拷贝/mL）的感染比例均在97%及以上（缺失=排除分析）。共有2034例接受B/F/TAF治疗的感染者在转换后有至少一次HIV-1 RNA检测，其中99%（2012/2034）在最后一次随访时维持病毒学抑制。有7例感染者在耐药性检测中符合耐药标准并进行了耐药监测，但没有发现对B/F/TAF的耐药。

图 既存M184V/I的感染者在随访中的病毒学抑制率变化

10%（182/1825）的感染者转换前已存在M184V/I耐药突变，接受B/F/TAF治疗的中位时长为69周。转换为B/F/TAF后最长随访180周，每次随访达到病毒学抑制的感染者比例均在98%及以上（缺失=排除分析）。

在最后一次随访时，98%（179/182）的既存M184V/I的感染者维持病毒学抑制，与全部有基线耐药检测数据的感染者（99%，1803/1825）和野生型M184的感染者（99%，1624/1643）没有显著差异（p分别为0.49和0.48）。

研究者也对存在M184V/I突变的风险因素进行分析，多因素logistic回归分析显示，存在除M184V/I之外的NRTIs耐药突变，或NNRTIs、或PIs耐药突变（OR=4.64，3.29，2.49），CD4计数＜500个/μL（OR=1.66，1.52），转换方案前使用过较多的第三种ART药物，和较长的ART治疗史（第三种药物每增加一个OR增加17%，ART每增加1年OR增加10%）等因素均提示感染者可能存在M184V/I突变。

老年感染者转换为B/F/TAF后可维持长期病毒学抑制

近年来，我国老年HIV感染者数量快速增加。中国疾控艾防中心数据显示，从2011年至2020年，中国新发HIV感染者中，≥50岁老年人群构成比由22%升至44%，截至2019年底，中国≥50岁的HIV感染者存活33万余例，占全部感染者的34% [9]。而老年感染者往往合并多种慢性疾病，同时肝、肾功能较差，为维持ART治疗带来更多挑战。

近期，评估老年感染者转换为B/F/TAF的有效性和安全性的4449研究发表了96周随访结果[10]。

这项试验纳入86例接受艾考恩丙替片（EVG/c/F/TAF）或基于F/TDF的三联方案治疗，已达病毒学抑制的≥65岁的老年感染者，转换为B/F/TAF治疗。其中77例（89.5%）完成了96周治疗及随访。感染者的中位年龄为69岁，基线时服用非ART慢性药的中位数量为3种。

基于FDA快照算法，72周和96周时的病毒学抑制（HIV-1 RNA＜50拷贝/mL）率分别为94.2%（81/86）和74.4%（64/86）。在任一随访时间点上，没有感染者发生HIV-1 RNA≥50拷贝/mL。72周和96周时分别有5例和22例感染者因病毒学数据缺失未计入病毒学抑制人群，96周时相对较高的数据缺失主要与新冠大流行有关。

图 72周和96周时感染者的病毒学抑制情况

72周和96周时HIV-1 RNA＜20拷贝/mL的感染者比例分别为93.0%（80/86）和68.6%（59/86）。研究期间，感染者的CD4细胞计数和百分比保持稳定，在每个随访时间点上，中位整体自我报告的治疗依从性为100%。研究期间没有感染者出现间歇性病毒血症（blip）或耐药。

治疗期间，11例（12.8%）感染者经历了研究药物相关的不良事件，包括腹部不适、便秘和头晕等。大多数不良事件为1或2级。5例（5.8%）感染者报告了导致停药的治疗期间不良事件，其中3例（3.5%）被认为与研究药物相关。

肾功能安全性指标，尿液视黄醇结合蛋白:肌酐比值（RBP:Cr）、β2微球蛋白:肌酐比值（β2m:Cr）和估计的肾小球滤过率（eGFRCG）的中位值较基线有小幅度的下降，但在48周和96周之间保持稳定。研究期间，代谢参数相较于基线没有发生具有临床意义的变化。96周时的体重较基线的中位变化值为0.0kg（IQR-2.3，2.0）。

图 eGFRCG（a）和空腹血脂和葡萄糖（b）96周内较基线的变化

这两项最新的研究表明，无论是既存M184V/I耐药突变的感染者，还是基线健康状况复杂的老年感染者，转换为B/F/TAF后均能够维持病毒学抑制，且安全性良好，提示B/F/TAF可作为首选的转换方案。

专家点评：

随着HIV感染者预期寿命的延长，如何在长期维持病毒学抑制的前提下，降低ART不良反应风险并提高生活质量这一问题受到越来越多的感染者和临床医生的关注。

相较于使用早期的ART方案，新一代的ART往往能够在保证病毒学抑制的同时，有更好的安全性和耐受性，更高的耐药屏障，更低的药物相互作用风险，且服药更方便简单，是长期治疗的更优选择。因此，对于多数已达病毒学抑制的感染者，转换ART方案是有利的。

在转换方案时，需要结合既往治疗药物耐受性和耐药性等结果分析，确保新的ART方案有足够的抗病毒活性。推荐选择B/F/TAF等耐药屏障高、安全性和耐受性较好、药物相互作用风险低的新方案。

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参考文献：

[1]DHHS. Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in Adults and Adolescents Living with HIV. 2022. http://aidsinfo.nih.gov/guidelines. Accessed July 2022.

[2]EACS. Guidelines Version 11.0, October 2021. http://www.eacsociety.org/guidelines/eacs-guidelines/eacs-guidelines.html. Accessed July 2022.

[3]中华医学会感染病学分会艾滋病丙型肝炎学组, 中国疾病预防控制中心. 中国艾滋病诊疗指南(2021年版) [J]. 中华内科杂志. 2021;60(12):1106-28.

[4]Wood B R. Switching antiretroviral therapy in the setting of virologic suppression: a why and how-to guide[J]. Infectious Disease Clinics, 2019, 33(3): 693-705.

[5]Liu P, Xing H, Liao L, et al. HIV drug resistance in patients in China’s national HIV treatment programme who have been on first-line ART for at least 9 months[J]. AIDS Research and Therapy, 2020, 17(1): 1-8.

[6]Miller M D, Haddad M, Su C, et al. Trends in HIV-1 reverse transcriptase resistance-associated mutations and antiretroviral prescription data from 2003–2010[J]. Antiviral therapy, 2012, 17(6): 993-999.

[7]Borghetti A, Alkhatib M, Dusina A, et al. Virological outcomes with dolutegravir plus either lamivudine or two NRTIs as switch strategies: a multi-cohort study[J]. J Antimicrob Chemother. 2022, 77(3):740-746.

[8]Sax P E, Andreatta K, Molina J M, et al. High Efficacy of Switching to Bictegravir/Emtricitabine/Tenofovir Alafenamide in People with Suppressed HIV and Preexisting M184 V/I[J]. AIDS (London, England), 2022.

[9]中国疾控艾防中心. Available at https://mp.weixin.qq.com/s/rwks0b43NdTJubYBdrIwdQ. Accessed Jun 2022.

[10]Maggiolo F, Rizzardini G, Molina J M, et al. Bictegravir/emtricitabine/tenofovir alafenamide in older individuals with HIV: Results of a 96‐week, phase 3b, open‐label, switch trial in virologically suppressed people≥ 65 years of age[J]. HIV medicine, 2022.

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