中国科学院丁秋蓉团队发现治疗非酒精性脂肪性肝炎的潜在靶点

肝脂肪变性如何发展为非酒精性脂肪性肝炎 (NASH) 是复杂的，并且仍然难以捉摸。死亡因子 4 样蛋白 1（MORF4L1，也称为 MRG15）之前被确定为肝脏脂质合成基因表达节律性调节的主要核染色质重塑剂。它是否也有助于从肝脂肪变性发展为 NASH 尚不清楚。

2022年8月15日，中国科学院上海营养与健康研究所丁秋蓉团队在Journal of Hepatology（IF=30）在线发表题为“MRG15 aggravates non-alcoholic steaohepatitis progression by regulating the mitochondrial proteolytic degradation of TUFM”的研究论文，该研究发现患有 NASH 的人和小鼠的肝脏中的 MRG15 水平升高。NASH 肝脏中的炎性细胞因子通过增加其乙酰化来稳定 MRG15。大量的 MRG15 被进一步鉴定为与线粒体外膜相关，在那里它与线粒体 Tu 翻译延伸因子 (TUFM) 相互作用并使其去乙酰化。去乙酰化的 TUFM，尤其是在 82K 和 91K 位点，受到线粒体 ClpXP 蛋白酶系统的加速降解。减少的肝脏 TUFM导致线粒体自噬受损、氧化应激增加和激活的 NLRP3 炎性体通路。通过增加肝脏 TUFM 的稳定性，阻断 MRG15 表达可显著保护肝脏免受 NASH 进展。NASH 患者的肝脏样本也显示 TUFM 水平明显降低，这与增加的 MRG15 表达相关。

总之，该研究表明，MRG15显著促进了从肝脂肪变性到非酒精性脂肪性肝炎 (NASH) 的进展。阻断肝脏 MRG15 表达通过稳定线粒体 Tu 翻译延伸因子 (TUFM) 和增强线粒体自噬来改善 NASH 进展。这些发现揭示了线粒体 MRG15-TUFM 调节途径，该途径显著促进了肝脏从简单脂肪变性到 NASH 的进展，以及治疗 NASH 的潜在靶点。

全球非酒精性脂肪性肝病 (NAFLD) 的患病率有所上升。NAFLD的早期称为非酒精性脂肪肝（NAFL），其特点是单纯性肝脂肪变性；其晚期称为非酒精性脂肪性肝炎 (NASH)，定义为具有肝脂肪变性、炎症和纤维化的更严重的过程。 与 NASH相关的不良后果可能包括肝硬化、肝衰竭、肝细胞癌以及心血管疾病的增加。然而，目前还没有药物被批准用于 NASH 治疗。

几种分子途径可以促进 NASH 的发展，其中肝脏中有毒脂质种类的积累被认为是 NAFL 和 NASH 的主要致病驱动因素。这些有毒的脂质种类，例如溶血磷脂酰胆碱类、二酰基甘油、神经酰胺可诱导肝细胞应激、细胞损伤和死亡，引起炎症和纤维化。肝脏中脂肪酸的一个主要来源是脂肪组织中甘油三酯的系统性脂解，然后是脂肪酸从血液中摄取到肝细胞；另一个主要来源是它们通过从头脂肪生成 (DNL) 合成。事实上，一项使用稳定同位素示踪策略的研究表明，NAFLD 患者肝脏脂质含量的增加主要来自肝细胞中的 DNL。

之前的研究将 MRG15 确定为脂质合成基因表达的节律性调控中的主要染色质重塑剂。涉及 DNL 的多个基因被确定为 MRG15 的直接靶标，将 MRG15 呈现为减少肝脏中 DNL 的分子靶标。事实上，阻断肝脏 MRG15 可以显著缓解高脂饮食 (HFD) 诱导的肝脏脂肪变性。然而，在 NASH 进展过程中，阻断 MRG15 是否也能具有预防炎症或纤维化的有益作用仍不清楚。

肝脏中的脂肪酸主要通过线粒体β-氧化或通过酯化代谢形成甘油三酯，然后可以通过极低密度脂蛋白（VLDL）从肝脏输出。在许多 NASH 患者中，观察到线粒体功能障碍。线粒体是“细胞能量发电站”，对维持细胞能量稳态至关重要。同时，线粒体也作为重要宿主免疫反应的协调位点存在，包括细胞凋亡和炎性体激活。因此，线粒体功能障碍不仅会导致肝细胞中过多的脂质积累，还可能导致宿主先天免疫反应失调，导致 NAFLD 进展到晚期。

在这方面，触发先天免疫反应以及调节线粒体自噬以去除功能失调的线粒体的关键介质可能参与 NASH 进展过程中的过量脂质积累和慢性炎症反应。例如，线粒体 Tu 翻译延伸因子 (TUFM) 先前被确定在病毒诱导的线粒体自噬和宿主免疫反应的抑制中至关重要，这是病毒用来调节宿主细胞过程和破坏细胞抗病毒防御的公认策略。

有趣的是，TUFM 的高表达被确定与 16p11.2 倒位有关，该倒位对哮喘和肥胖的联合发生具有保护作用。此外，最近的一项研究确定了一种靶向 TUFM 的天然化合物山奈酚 (Kaem)，它可以保护动物免受 HFD 引起的肥胖和肝脂肪变性。这些结果表明TUFM在代谢疾病中的功能参与。然而，TUFM 是否有助于 NASH 进展，以及它是如何被调节的仍然未知。

文章模式图（图源自Journal of Hepatology ）

该研究发现患有 NASH 的人和小鼠的肝脏中的 MRG15 水平升高。NASH 肝脏中的炎性细胞因子通过增加其乙酰化来稳定 MRG15。大量的 MRG15 被进一步鉴定为与线粒体外膜相关，在那里它与线粒体 Tu 翻译延伸因子 (TUFM) 相互作用并使其去乙酰化。去乙酰化的 TUFM，尤其是在 82K 和 91K 位点，受到线粒体 ClpXP 蛋白酶系统的加速降解。

减少的肝脏 TUFM导致线粒体自噬受损、氧化应激增加和激活的 NLRP3 炎性体通路。通过增加肝脏 TUFM 的稳定性，阻断 MRG15 表达可显著保护肝脏免受 NASH 进展。 NASH 患者的肝脏样本也显示 TUFM 水平明显降低，这与增加的 MRG15 表达相关。

总之，该研究表明，MRG15显著促进了从肝脂肪变性到非酒精性脂肪性肝炎 (NASH) 的进展。阻断肝脏 MRG15 表达通过稳定线粒体 Tu 翻译延伸因子 (TUFM) 和增强线粒体自噬来改善 NASH 进展。这些发现揭示了线粒体 MRG15-TUFM 调节途径，该途径显著促进了肝脏从简单脂肪变性到 NASH 的进展，以及治疗 NASH 的潜在靶点。

参考消息：

https://www.journal-of-hepatology.eu/article/S0168-8278(22)02981-6/fulltext#%20