热量限制能抗炎？Immunity揭秘：脂肪竟是炎性衰老的“万恶之源”

说起抗衰界里的“老牌抗衰之星”，“不打针不吃药”抗衰方法的“模范”，那么“100多岁”的热量限制（CR）一定“实至名归”。该吃什么，少吃什么，什么时候不该吃……即使不是抗衰人也能津津乐道地说上几句。

但是，CR远比你知道的要更“强大”，扒掉调节代谢的“招牌马甲”，下面还有“抗炎马甲”、“抗癌马甲”、“护脑马甲”……一层又一层，“朴素”的CR，“华丽”的功效。

这不，近日就有人深扒了CR的“抗炎马甲”，将CR抗炎的“小秘密”昭告天下。今年2月刚在《Science》表示“八分饱”促健康[1]的耶鲁大学衰老研究中心主任Vishwa Deep Dixit，刚刚又在顶刊《Immunity》上发表文章，详细介绍了CR抗炎作用中的重要靶点[2]。

今年2月Vishwa Deep Dixit教授团队在《Science》上公布了他们的CR临床实验成果，在为期2年的人类14%（人类自由生活条件下的最高限度）持续CR试验中，研究者们发现CR能提高抗炎反应[1]，因此他们对CR的抗炎作用产生了兴趣，并就此展开研究。

图注：2019年的Nature综述中总结了CR的广泛功效，其中就包含“抗炎”

那么CR究竟是怎么抗炎的？Vishwa Deep Dixit团队带着大家一探究竟。

在2年的临床试验中，研究者们找到了一批显著下调的免疫、炎性相关的基质细胞蛋白[1]，而在这些蛋白中，在各个组织中均有表达的SPARC无疑是最亮眼的那一个：下调显著，来源广泛。

图注：CR受试者中表现出SPARC等基质细胞蛋白的下调

于是，研究者们反过来将小鼠的SPARC基因敲掉进行研究，老年小鼠们随之发生了“脱胎换骨”的变化：

体重减轻（脂肪）、脂肪分解增强、葡萄糖耐量和胰岛素敏感性改善、在食物摄入不变的情况下水摄入量增加、运动增加、握力和耐力增加、虚弱减轻。

图注：SPARC基因敲除鼠的年轻态表现（红线为SPARC基因敲除组，黑线为对照）

整个鼠都“容光焕发”了，整体表现为代谢失调的缓解，能量消耗的增加和健康寿命的延长，和CR带来的抗衰效果重叠。

同时，除了能量代谢改善，SPARC基因的敲除也极大地改变了老年小鼠的炎性衰老表征：

CD11c+CD206-巨噬细胞等促炎性免疫细胞比例下降、促炎蛋白GDF3和GDF15减少、IRF7等促炎信号下调、促炎调节因子IL-1b等减少。代谢方面SPARC大显身手，炎性方面它也不逞多让。

图注：SPARC基因敲除小鼠各项炎性指标的改善

至此，SPARC的“身份”彻底明朗，它就是连接CR和抗炎的纽带，而在这个过程中，也少不了一种免疫细胞的“大力支持”。

在对SPARC的研究中，研究者们注意到了一种免疫细胞在“两极横跳”：巨噬细胞，一部分巨噬细胞在增多而另一部分在减少。而SPARC促炎的关键，正在与这个“巨噬细胞”。

细查之下才发现，原来巨噬细胞真的有“两极功能”：表型为CD11c+CD206-的巨噬细胞为M1，是免疫的“油门”（促炎性），而CD11c-CD206+的巨噬细胞为M2，是炎性的“刹车”（抗炎性）。巨噬细胞靠着这两个小分队互相调节，才能在免疫反应中“张弛有度”。

图注：M1小姐姐负责消灭病原体，M2小姐姐负责组织修复

可惜，随着年龄的增加，巨噬细胞内部的“平衡”被SPARC打破了。研究者发现，不管是体外培养中给予SPARC蛋白（旁分泌），还是通过基因修饰直接让巨噬细胞过表达SPARC（自分泌），“温柔”的M2“小姐姐”都大幅减少。

SPARC的作用下，不仅骨髓巨噬细胞的分化方向严重偏向M1，连已经定型M2也能被转录重编程，转向表达IRF7等促炎性信号，向M1方向转变。SPARC“拱火”下，再温柔的小姐姐也得化身暴躁萝莉“大开杀戒”。

图注：旁分泌作用下M2中IRF7等促炎信号表达大涨（左），自分泌作用下M2中IRF7等促炎信号表达大涨（右紫色）

仔细考察SPARC的“拱火内容”，就会发现，一方面，SPARC可以下调巨噬细胞的线粒体编码基因表达、抑制线粒体耗氧率，从而诱导线粒体损伤，进而促进线粒体DNA逸散到细胞质中，再通过细胞里的“游离DNA哨兵”cGAS-STING最终导致炎性通路IRF7的激活。

另一方面，促炎过程也少不了一个分子的“激情参与”：Toll样受体4（TLR4）。SPARC与TLR4直接结合，从而激活其下游的TBK1和IRF3信号，激活产生I型IFN，随后与IFN受体相互作用以激活STAT1并诱导干扰素刺激基因ISG[4]。

图注：SPARC激活炎性反应的分子机制

一环扣一环的层级反映下，炎性衰老的“康庄大道”啪啪展开，继而对机体造成破坏，促进机体衰老，而在巨噬细胞“表面凶手”背后，都是SPARC在“煽风点火”。

SPARC的促炎效果惊人，而背后不可忽视的一点在于，虽然SPARC在许多组织中都表达，但是血液循环中的SPARC主要来自脂肪组织，这一部分SPARC就能促炎。

也就是说，脂肪组织越多，SPARC的生产也越多，炎性衰老就越严重，继而相关疾病也就越多（冠状动脉疾病等）[5-6]。

那怎么才能减少“罪恶的根源”——脂肪组织呢？CR不失为一个安全、有效的可靠之选。跟着CR指导少吃一点，规律进食，就能有效调控自己的体脂率，进而降低炎性衰老风险，何乐而不为呢？

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同时，SPARC被发现为一种代谢失调的慢性疾病（如肥胖和衰老）期间调节巨噬细胞炎症的潜在治疗靶点，说不定在将来的研究中，能找到SPARC的靶向药物，以CR模拟物的“身份”入驻抗衰药“大本营”，成为人类健康衰老和延寿过程中的生力军。

参考文献

[1] Spadaro, O., Youm, Y., Shchukina, I., Ryu, S., Sidorov, S., Ravussin, A., Nguyen, K., Aladyeva, E., Predeus, A. N., Smith, S. R., Ravussin, E., Galban, C., Artyomov, M. N., & Dixit, V. D. (2022). Caloric restriction in humans reveals immunometabolic regulators of health span. Science (New York, N.Y.), 375(6581), 671–677. https://doi.org/10.1126/science.abg7292

[2] Ryu, S., Sidorov, S., Ravussin, E., Artyomov, M., Iwasaki, A., Wang, A., & Dixit, V. D. (2022). The matricellular protein SPARC induces inflammatory interferon-response in macrophages during aging. Immunity, S1074-7613(22)00340-5. Advance online publication. https://doi.org/10.1016/j.immuni.2022.07.007

[3] Campisi, J., Kapahi, P., Lithgow, G. J., Melov, S., Newman, J. C., & Verdin, E. (2019). From discoveries in ageing research to therapeutics for healthy ageing. Nature, 571(7764), 183–192. https://doi.org/10.1038/s41586-019-1365-2

[4] Mlcochova, P., Winstone, H., Zuliani-Alvarez, L., & Gupta, R. K. (2020). TLR4-Mediated Pathway Triggers Interferon-Independent G0 Arrest and Antiviral SAMHD1 Activity in Macrophages. Cell reports, 30(12), 3972–3980.e5. https://doi.org/10.1016/j.celrep.2020.03.008

[5] Lee, Y. J., Heo, Y. S., Park, H. S., Lee, S. H., Lee, S. K., & Jang, Y. J. (2014). Serum SPARC and matrix metalloproteinase-2 and metalloproteinase-9 concentrations after bariatric surgery in obese adults. Obesity surgery, 24(4), 604–610. https://doi.org/10.1007/s11695-013-1111-z

[6] Kos, K., & Wilding, J. P. (2010). SPARC: a key player in the pathologies associated with obesity and diabetes. Nature reviews. Endocrinology, 6(4), 225–235. https://doi.org/10.1038/nrendo.2010.18