新希望！重庆医科大学曹炬团队发现脓毒症的潜在治疗靶点

快速有效地控制细菌感染对于细菌性脓毒症的治疗至关重要。CXCL14是参与感染和免疫的重要趋化因子，可与CXCR4结合。然而，CXCL14/CXCR4 趋化因子轴对脓毒症细菌清除的贡献仍然未知。

2022年8月2日，重庆医科大学曹炬团队在American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology在线发表题为“CXCL14 Protects Against Polymicrobial Sepsis by Enhancing Antibacterial Functions of Macrophages”的研究论文，该研究使用小鼠和细胞模型以及人类样本评估了 CXCL14/CXCR4 阻断或 CXCL14 给药对脓毒症的影响。在盲肠结扎和穿刺 (CLP) 诱导的脓毒症后，小鼠的 CXCL14 蛋白水平升高。在体内，使用抗 CXCL14 抗体阻断 CXCL14 或通过携带 CXCL14 shRNA 的腺相关病毒敲低 CXCL14 显著增加死亡率和细菌负荷，同时显著减少 CLP 后感染部位的巨噬细胞流入和 M2 巨噬细胞极化。

CXCL14 的治疗性给药以 CXCR4 依赖性方式改善了 CLP 后的死亡率和细菌清除率，并且巨噬细胞而非中性粒细胞对 CXCL14 在脓毒症中的保护作用很重要。在体外，CXCL14 直接增强了巨噬细胞的细菌吞噬和杀伤作用，还增加了巨噬细胞中吞噬体的形成和活性氧 (ROS) 的产生。此外，抑制 PI3K/Akt 和 NF-κB 信号通路的激活，但不抑制 STAT1，消除了 CXCL14 对巨噬细胞的增强抗菌作用。最后，脓毒症患者的循环 CXCL14 水平显著上调。CXCL14 可以增强人体单核细胞衍生巨噬细胞的细菌吞噬和杀伤作用，这依赖于 CXCR4。因此，该研究结果表明 CXCL14/CXCR4 轴的先前未描述的作用，并表明 CXCL14 作为细菌性脓毒症的潜在辅助治疗。

脓毒症是一种不明确的综合征，由宿主对感染的反应失调引起，导致组织损伤甚至死亡。脓毒症仍然是重症监护病房 (ICU) 中死亡的主要原因，也是全球住院总死亡率的第三大常见原因。呼吸系统和胃肠系统的细菌感染最常见于败血症的感染部位和致病原体。考虑到高死亡率和不断增加的抗微生物药物耐药性，应该寻求脓毒症的新疗法。

趋化因子（C-X-C 基序）配体 14 (CXCL14)，也称为乳腺和肾脏表达的趋化因子 (BRAK)，是一种稳态趋化因子，在屏障组织细胞和各种免疫细胞中表达，如树突状细胞 (DC)，被激活B 细胞和单核细胞。与其他趋化因子一样，CXCL14 广泛调节各种类型免疫细胞（如 DC 和自然杀伤 (NK) 细胞）的趋化性、分化和活化。

CXCR4 是 CXCL12 的受体，可能是 CXCL14 介导功能的几种受体之一。已证明 CXCL14 可以以 CXCR4 依赖性方式促进单核细胞和活化的 CD8+ T 细胞的趋化性，并且 CXCL14 通过与 CXCR4 的直接相互作用介导血小板功能和迁移。然而，其他研究驳斥了 CXCL14 和 CXCR4 之间的任何关联，表明 CXCL14 不影响 CXCL12-CXCR4 介导的信号。因此，CXCL14-CXCR4 在宿主免疫中的功能作用仍然存在争议，可能取决于细胞和组织类型。

抑制 CXCL14 会降低实验性脓毒症中的存活率和细菌清除率（图源自American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine ）

CXCL14 已被证明在稳态条件下通过真皮 CD14+ 真皮细胞的化学引诱剂在维持表皮朗格汉斯细胞 (LC) 中发挥重要作用。此外，CXCL14对皮肤革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌具有广谱抗菌活性。这些结果表明 CXCL14 有助于正常上皮组织中的免疫监视。CXCL14 可作为活化巨噬细胞的化学引诱物，巨噬细胞在宿主免受多种微生物脓毒症中发挥重要作用。然而，没有研究检查 CXCL14 对多种微生物脓毒症的免疫调节作用，也没有证据表明 CXCL14 可以调节脓毒症诱导的全身感染。

在这项研究中，使用体内盲肠结扎穿刺 (CLP) 诱导的多微生物脓毒症小鼠模型和体外原代小鼠和人类巨噬细胞检查了 CXCL14 对调节全身感染和免疫的影响。该研究发现外源性 CXCL14 以巨噬细胞依赖性方式显著减少了由多种微生物脓毒症引起的细菌感染和组织损伤。

该研究还报道了 CXCL14 增强了巨噬细胞对细菌的吞噬作用和杀伤作用，这受磷脂酰肌醇 3-OH 激酶 (PI3K)/蛋白激酶 B (Akt) 和核因子-κB (NF-κB) 信号通路的激活调节。因此，该研究结果表明 CXCL14/CXCR4 轴的先前未描述的作用，并表明 CXCL14 作为细菌性脓毒症的潜在辅助治疗。

参考消息：

https://www.atsjournals.org/doi/abs/10.1165/rcmb.2022-0249OC