免疫之星or衰老凶手？：看免疫通路如何成为炎性衰老“元凶”

导读

炎性衰老是衰老过程中十分重要的一个part，虽然很多人会有疑惑，并不觉得老年人炎症多啊？实际上老年人的炎性衰老主要表现在无明显感染的慢性全身性炎症，而这种慢性全身性炎症的主要特征是循环促炎细胞因子水平升高。

那究竟是什么原因导致的炎性衰老呢？今天就为大家介绍炎性衰老过程中十分重要的一种信号通路：cGAS-STING，了解一下炎性衰老这个大舞台的背后，都是哪些小分子们在默默做着关键的后台工作。

首先让我们来简单认识一下cGAS-STING通路。cGAS-STING最重要的ID就在于，它是细胞中最重要的胞质DNA受体信号之一，并能通过识别胞质DNA达到激活免疫的目的[1]。那么下面我们就先梳理一下cGAS-STING通路的整个流程。

首先从胞质DNA开始。一个人类细胞里的DNA要么在细胞核里，要么在线粒体里，总是有一个“固定工作场所”。那么，出现在细胞浆里的那些DNA可能就有那么点不对劲了，要么是“逃跑”的：受损了从细胞核或者线粒体里逸散出来的DNA；要么是“偷渡”的：外源的病原DNA（病毒、细菌等）。

而cGAS就好比在细胞质里巡逻的分子哨兵。以它的观察力，可以“看到”所有大于20bp的游离DNA（一个细胞核里的DNA总量大概有60多亿bp）。当它感应到了这种游离的DNA，就会“苏醒”（活化），抓住这段游离的DNA表示来活了来活了……

cGAS活化后会合成一种名为2’3’-cGAMP的物质。“特派员”2’3’-cGAMP找到驻扎在内质网上的STING之后与之结合，就可以开展下一步工作[2]。

结合后的STING可以磷酸化IRF3（干扰素调节因子3），并激活NF-κB（人体内最重要、常见的免疫相关因子），从而进一步促使细胞合成I型干扰素、肿瘤坏死因子和白细胞介素6。而这里提到的干扰素、肿瘤坏死因子、白细胞介素都是调节免疫的重要分子，它们就是免疫系统的啦啦队，被释放到细胞外之后就能促进免疫系统噌噌噌起来工作[2]。

图注：cGAS-STING信号通路总览[1]

看完上图再理解整个通路是不是清晰了很多？至此，cGAS-STING通路的大流程就完成了：从发现异常DNA开始，到驱使免疫系统起来工作结束。可以说是见微知著、一叶知秋。也正是有cGAS-STING勤勤恳恳地在细胞里工作，才能从最细微处进行监测，维持人体正常的免疫功能。

自2013年第一次被发现以来，如今已经是人体这个大公司里的“老员工”了，到现在快9年过去，cGAS-STING通路的“履历”快速丰富了起来，渐渐为生物学界所熟知。到了2015年，人们开始关注到了cGAS-STING通路在衰老中的作用。

图注：cGAS-STING“成长史”，画红框的会在本文中有所提及[1]

当把cGAS-STING通路和衰老放到一起讨论，这里就不得不提一个连接它俩的新概念：衰老相关的分泌表型（SASP）。

当身体里有病毒啊细菌啊这些病原体的时候，炎症是免疫系统“抵御外敌”的正常途径，但是当没有“外敌”存在，炎症却还在继续工作的时候，就会对正常机体造成很大的破坏。而SASP就是一种“无的放矢”的炎性分子，它是衰老细胞分泌的炎性分子的一个总称，它既是一种衰老的标志，也实际参与到衰老的进程当中。

SASP主要包括促炎细胞因子，趋化因子，生长调节剂，血管生成因子，蛋白酶，生物活性脂质，细胞外基质组分和基质金属蛋白酶（MMPs）等。是不是很眼熟？cGAS-STING通路也可以控制细胞分泌的正是促炎性细胞因子，这正是cGAS-STING通路和SASP相关联的地方。

在SASP的潜移默化下，衰老细胞不仅自己走向死亡，也会像传染一样影响旁边的细胞向衰老发展。因此，SASP造成的细胞衰老会严重影响许多生物学过程，包括伤口愈合、组织修复等，并可能导致和年龄相关的动脉粥样硬化等疾病[3]。

而cGAS-STING正是通过促进细胞分泌SASP来起到促进炎性衰老的作用的。

当cGAS识别到衰老细胞中的CCFs（异常胞质DNA），cGAS-STING通路就会开始工作，让细胞分泌出促炎性因子出来。但是人体细胞产生CCFs的原因又是因为衰老造成的DNA不稳定，而不是因为癌症（内源）或是病原体（外源），那么分泌的就属于SASP，并会开始“搞破坏”了[4-5]。

SASP“搞破坏”带来后果就是：“带坏”周围其他细胞的同时，诱导各种各样的年龄相关疾病，给老年人的生活带来极大的困扰。

在cGAS-STING的“推波助澜”下，炎性衰老在“前台”粉墨登场，十足的“好心办坏事”了。可怜的cGAS-STING哭死也不知道自己在“助纣为虐”。

但是cGAS-STING通路对疾病的作用只是“无情推手”吗？其实也不然。

但是其实抛开衰老不谈，cGAS-STING在大多感染性疾病中起到的作用都是积极的，但是总览全部目前的研究，cGAS-STING更多的是起到一种“双刃剑”的作用，这一点在肿瘤中尤为明显。

一方面cGAS-STING能起到抑瘤的作用。

肿瘤的一大特征在于DNA的损伤和外溢，而这正好能够活化cGAS-STING通路，从而诱发干扰素等免疫因子的表达，在免疫因子“一声令下”，T细胞十万火急赶来支援，再加上成熟的抗原递呈细胞（传递“敌人信息的细胞”）活化CD8+杀伤T细胞，免疫军团面对肿瘤众志成城，重拳出击[7]。在dMMR (DNA错配修复缺陷)类肿瘤的治疗中尤其重要[8]。

另一方面，cGAS-STING也是能起到促进肿瘤生长和转移的作用。

当癌细胞中发生DNA双链断裂时，有一些cGAS被转移到细胞核里，并阻碍“DNA修理工”PARP1-Timeless复合体（DNA修复酶）的形成，没有人修复损伤的DNA，那么染色质的不稳定就一直存在，肿瘤生长也就更“欢快”[9]。同时，cGAS活化后还能激活非典型的NF-κB通路和转录因子ReLB130信号，从而促进肿瘤转移[10]。

总之，cGAS-STING对癌症的作用是复杂多面的，而对受cGAS-STING影响的一众疾病来说，cGAS-STING也是根据不同的情况，发挥不同的作用。

表：cGAS-STING通路在不同疾病中的作用和影响汇总

既然对于衰老和疾病产生了不同的影响，那么肯定有人想问，有什么药物可以抑制或者激活cGAS-STING通路吗？对待cGAS-STING通路能否通过人工干涉达到精准调控的目的呢？目前的确出现了一些药物，对cGAS-STING有明显的抑制/激活作用。

表：人工干涉cGAS-STING相关药物

虽然有这么多药物可以影响cGAS-STING信号通路，但是这些药物大多还处于实验/临床试验阶段，也就是说还不能应用到人的身上来应对人的衰老和疾病。希望在不久的将来，能研发出安全有效的cGAS-STING相关药物，在人类抗衰和疾病治疗中尽一臂之力。

参考文献：

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