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《自然》首次发现:有些细胞表面挺正经,实则已经叛变拿了癌变的基因!

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▎药明康德内容团队编辑

我们对肿瘤最简单的认识可能就是一个超大的“肉球”,一团失去控制而疯狂增殖的癌细胞。但是,这些无数独立的单个癌细胞是如何知道自己该前往何处,又是如何影响肿瘤起始和发展的呢?

从基因层面来看,癌细胞的超强繁殖能力大多是由基因突变而来,例如抑癌基因出现了突变、失去了阻止细胞无限繁殖的能力。


图片来源:123RF

当然,突变也并非是癌细胞的专利,一些突变可能是遗传性的,这意味着所有细胞都能拥有这些特征。

还有一些突变是后天获得的,它们往往出现在某一团细胞中,然而常规的分析方式需要分解和破坏组织,选取一部分来深度分析。如此一来,分析到的样本只来自局部,很难保证百分百找到这些独特细胞群体

幸运的是,空间转录组技术的出现让无损伤研究三维器官的想法成为了现实,这种技术可以借助位置标记的探针来与细胞释放的RNA杂交,然后逆转录收集cDNA,从而在不破坏组织完整性的前提下分析不同位置细胞的基因变化。

这样可以找到一个组织、器官中哪些位置的细胞发生了基因突变。


《自然》的一项新研究就借助这一技术还原了前列腺的完整细节,并构建了一幅特有的基因图谱,其中既包括了健康组织和癌症细胞。在这张全景地图中,研究者可以根据基因的表达模式对不同细胞进行分类。然而根据基因模式找到细胞所在位置的时候,他们惊讶地发现一些位于健康组织区域的细胞,其实已经有了许多癌症基因特征


▲空间转录组技术可以找到特定细胞所在的位置(图片来源:参考资料[1])

简单来说,一些被我们判定为健康的细胞,其内部已经存在一些出现在癌细胞中的突变。共同领导新研究的牛津大学Alastair Lamb博士表示:“前列腺是一个三维结构,和其他器官一样,我们想知道它们细胞水平的哪些变化导致了癌症,并且是如何开始发生的。”

总体来说,研究团队借助一个患者的前列腺样本就获得了超过5万个组织位点的基因图谱信息,而这一数据在10个患者样本参与进来后扩大了12万个。这些位点数据可以让研究者分析一些形态学上不明显、极其微小的细胞群落,因此以前组织样本切割可能漏掉的部分在新研究中也可以一览无余。


▲定位细胞和基因表达模式构建出了完整的细胞图谱(图片来源:参考资料[1])

除了前列腺,研究还额外分析了来自皮肤、淋巴结、大脑组织以及癌组织的多样组织,在此基础上他们创建了一套算法可以用来追踪具有相似基因变化的细胞群,并精准定位这些细胞所在的区域。比如研究者就在前列腺癌、乳腺癌中找到了局部特定分区细胞的突变特征。

尤其是形态学上具备差异的良性和癌变区域很可能在基因层面具备相同突变模式


▲即使看着正常的组织,其基因表达可能已经与癌细胞无异(图片来源:参考资料[1])

作者指出,“之前从未有研究如此清晰地发现这些细节,许多结果都是令人惊讶的,一些判定为癌症相关的基因片段居然会出现在健康组织中。”这意味着,根据这些信息我们将能够预测哪些区域更可能发生肿瘤,哪些区域需要重点关注和预防治疗。

这项新研究也给予了我们一些启示,那就是未来我们可以在一项实验中展示众多细胞组成的复杂微环境,包括其他类型的肿瘤,这是确认癌症发生早期变化的一个重要方式。

参考资料:

[1] Joakim Lundeberg, Spatially resolved clonal copy number alterations in benign and malignant tissue, Nature (2022). DOI: 10.1038/s41586-022-05023-2.

[2] Genetic mapping of tumors reveals how cancers grow. Retrieved August 11, 2022 from https://medicalxpress.com/news/2022-08-genetic-tumors-reveals-cancers.html

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