网易首页 > 网易号 > 正文 申请入驻

有一位科学家,他解锁了肿瘤治疗地狱难度成就

0
分享至


一直以来,在癌症和人类之间,有一场艰难的、代价惨重的战争。传统癌症治疗方法主要有三种:手术、放疗和化疗。这些“切割、燃烧和毒杀”癌细胞的技术,不但有强烈的副作用,而且只能够治愈一部分癌症患者,而剩下的癌症患者急需更好的治疗方法。

与化疗等损伤性旧疗法不同,2018年斩获诺贝尔生理学或医学奖的免疫疗法是一种新的、经过改进的武器,它将在抗击癌症的战争中充分释放巨大的潜能。这种前景光明的新疗法是一种全新的治疗思路,借助免疫系统的力量来对抗癌细胞。


2018年诺贝尔生理学或医学奖颁奖. 图片来自网络

免疫疗法改变了患有转移性黑色素瘤等疾病的患者的预后,在过去的十年里,这种疾病的治疗方法发生了根本性变化。这种光明的前景属于IO(Immuno-Oncology,免疫肿瘤学)。在那些为免疫疗法竖起丰碑的人物中,有一位科学家的“成就堪比整个地狱加半个得克萨斯州”。这是得克萨斯州的一句谚语,用来介绍这位彻底改变免疫学和癌症治疗领域的人物再适合不过了。

1948年8月7日,詹姆斯·艾利森出生在得克萨斯州南部一个叫艾丽斯的宁静小镇。当艾利森16岁时,还在上高中的他就已经臭名远扬了。那个时候他拒绝上生物课,原因是附近的宗教团体反对,老师故意不讲进化论。矛盾不断升级,导致学校董事会不得不介入并最终达成妥协,允许艾利森用得克萨斯大学奥斯汀分校的函授课程来替代。得克萨斯大学奥斯汀分校后来成了艾利森的母校,他在这里获得了生物学的学士和博士学位。(1981年,艾利森回到得克萨斯州参与了有关进化论的辩论,当时他8年级时的代数老师——此时已经成为得克萨斯州议会的一名成员——邀请艾利森发表演讲,反对一项强制要求在得克萨斯州课堂上开设矛盾的“神造说科学”课的法案。在演讲中,艾利森激动地说道:“尽管引力理论仍有争议,但苹果一定还是会掉下来。”这项法案最终未获通过。)

除了在这门课激发下产生的对生物学的热情之外,艾利森的母系血统也意外地影响了他未来的计划。艾利森11岁时,他的母亲死于淋巴瘤,此前“多年的放射治疗灼伤了她的皮肤,让她形如枯槁”。艾利森握着母亲的手,看着她离开了人世。在接下来的几年里,他的一个舅舅在与肺癌斗争的过程中也遭受了类似的折磨,然后去世了。还有一个舅舅在目睹了自己两个兄弟姐妹的痛苦经历后,拒绝治疗自己的黑色素瘤。

尽管遭受了如此巨大的家庭创伤,但艾利森原本并没有打算从事癌症方面的工作,因为他发现那个时候肿瘤免疫学的理念并没有达到人们大肆宣传的程度。举个例子,艾利森曾提到1980年《时代》杂志的一则封面反映出人们对使用干扰素治疗癌症的夸张渲染,他说:“这太疯狂了,因为鼓吹这些技术的人根本不了解其中的原理。”

在斯克里普斯研究所完成博士后阶段的研究后,艾利森回到得克萨斯州,在史密斯维尔科技园任职,这里是著名的M.D.安德森癌症中心基础研究的基石。虽然1974—1985年任职期间,艾利森一直在癌症中心工作,但他致力于对免疫系统(特别是T细胞)的基础科学研究。后来他去了加利福尼亚大学伯克利分校,在那里一直工作到2004年,之后又在纪念斯隆–凯特琳癌症中心工作到2012年,最后他回到了家乡得克萨斯州的M.D.安德森癌症中心。


詹姆斯·艾利森(图片来自网络)

艾利森的科学成就之一是阐明了T细胞如何识别异体抗原,以及解析了T细胞受体的结构。艾利森还率先研究了T细胞受体的调节作用,以及来自CD28的协同刺激信号对正确激活这些关键细胞的必要性。尽管上述的任何一项发现都能让艾利森被载入史册,但他接下来的发现将具有更深远的意义。

在这里,我们有必要先提及其他科学家,从而讲清楚事情的来龙去脉,第一位就是直言不讳的杰出科学家李·纳德勒。纳德勒首次在人身上试验了单克隆抗体候选药物,并且因发现了被他命名为“B1”的单克隆抗体而受到认可。这种抗体后来被发现可以识别CD20(被利妥昔单抗和其他疗法成功识别的靶点)。1989年10月,纳德勒称他在B细胞表面发现了一种分子,并将其命名为“B7”。有趣的是,他发现不管是在被激活的B细胞上,还是在大多数非霍奇金淋巴瘤病例中,B7的表达水平都很高。

了解了这些信息之后,我们再来认识一下彼得·林斯利和杰弗里·莱德贝特,他们一直在研究CD28及其在T细胞活化过程中作为辅助受体所发挥的强大作用。CD28一度被称为“孤儿受体”,因为与之结合的配体始终没被找到。当他们证明纳德勒发现的B7就是CD28的配体时,一切都改变了。百时美施贵宝的西雅图团队已经证明,在T细胞受体受到刺激的同时,如果抗原呈递细胞表面的B7与T细胞上的CD28结合,就可以完全激活T细胞。

尽管这在科学和医学上是一个幸运的发现,但解释起来并不是那么容易,因为B7没那么简单。首先,人们发现B7并不是一种分子,而是一个在不断被发掘的蛋白家族。这个家族中至少有10位成员,其中两种B7分子(叫作B7–1和B7–2)会与CD28相互作用,其他8种则不会。更糟糕的是,B7–1和B7–2并不是只与CD28相互作用,它们在受体的选择上相当混乱。

艾利森在此基础上进一步证明了,B7–1和B7–2也可以与T细胞上的另一种分子——CTLA–4相互作用。反常的是,它们与CTLA–4结合触发的一连串反应会带来和与CD28结合时完全相反的结果。具体来说,B7–1或B7–2与CD28结合会促进T细胞的活化,而与CTLA–4结合则会抑制T细胞的活化。

考虑到这个问题内在的复杂性,读者们应该可以理解一些喜欢简洁明了的科学家因此产生的挫败感。这些简化论者往往偏爱有条理的假设,会引用简炼的理由(比如奥卡姆剃刀原理)来解释杂乱的数据。CD28和CTLA–4并存的复杂性是让物理学家和化学家这样的“硬科学家”非常厌恶的情况,他们喜欢将自己的发现精确到小数点后第n位。热门科学喜剧《生活大爆炸》的第7季中就反映和演绎了这样的想法,谢尔顿·库珀博士在发现自己精心设计的公式中有一个小错误时,厌恶地说:“我比骗子还坏,我简直是个生物学家。”尽管要忍受物理界同行的蔑视,但这样复杂的例子对生物学家来说是一种意外收获,因为他们喜欢思考一个没有最初设想的那样整齐的世界究竟意味着什么。

在这样的背景下,发现B7与CTLA–4结合会抑制T细胞活化对艾利森来说既是机遇也是挑战,他开始与芝加哥大学一位志同道合的研究人员杰弗里·布卢斯通合作。两人一起研究了CTLA–4阻断免疫细胞的过程,他们的发现也为理解其他类似的反应机制奠定了基础。简单概括起来,他们的研究表明肿瘤细胞上表达水平升高的B7–1或B7–2会与T细胞上的CTLA–4结合,从而大大削弱了T细胞将肿瘤细胞识别为异物并将其消灭的能力。这项研究的意义远远超过了B7本身,因为同样的原理也适用于一对听起来就很奇特的分子——程序性细胞死亡蛋白–1(简称PD–1)及其配体(称作PD–L1)。

1996年,艾利森发表了一篇论文,并因此成为来自得克萨斯州宁静的艾丽斯小镇的第二位诺贝尔奖得主(第一位是小罗伯特·柯尔,他因发现富勒烯而获得1996年诺贝尔奖)。在3月22日发表于《科学》杂志上的这篇论文中,艾利森的团队描述了一种能完全激活T细胞并指挥它们杀死肿瘤细胞的疗法。这样的结果是在用CTLA–4单克隆抗体进行治疗后实现的,药物的作用机制是阻止CTLA–4与其配体B7结合。换句话说,艾利森通过用CTLA–4抗体关闭抑制性T细胞对肿瘤细胞杀伤过程的负性调节,创造出双重抑制的效果。再换一种说法就是,这种靶向策略可以释放出T细胞的巨大威力,让它们去攻击和杀死恶性细胞。这种开创性的方法后来被称为检查点抑制(checkpoint inhibition)。


伊匹木单抗(图片来自网络)

最终的产品伊匹木单抗(商品名称:Yervoy®)于2000年6月开始临床试验。让情况变得更加复杂的是,首批17名患者中只有3人对伊匹木单抗产生了明显的阳性反应。不过,这一小部分患者的情况都有了极大的好转,一位名叫莎伦·贝尔文的患者体内的肿瘤甚至“消失”了。

2010年8月19日,《新英格兰医学杂志》刊登了一篇文章,题目是“伊匹木单抗改善了转移性黑色素瘤患者的生存率”。在遍布四大洲13个国家的125家癌症中心共同开展的一项研究中,750名患者被随机分组接受伊匹木单抗加或不加标准疗法的治疗。这个时候,先前使用该抗体的经验已经让医生们能够预见并尽量降低细胞因子风暴带来的潜在副作用。和莎伦·贝尔文一样,大部分患者的肿瘤都出现了显著的消退,伊匹木单抗将癌症死亡的风险降低了1/3!而就在几个月前,这样的结果简直不可想象,尤其是对于患有无法治愈的转移性黑色素瘤的患者来说更是如此。2011年3月25日,伊匹木单抗作为第一种“检查点抑制剂”获得了FDA的批准。自最初获批以来,这种药物的潜在用途已经扩展到许多其他类型的癌症,而且不断带来阳性的结果。


尽管艾利森一开始并不愿意成为癌症研究人员,但他还在坚持研究这种一再触及他痛处的疾病。2005年,艾利森又安葬了一位亲人,这次是他死于前列腺癌的兄长。同年晚些时候,艾利森自己被诊断出患有同一种疾病。2016年年初,艾利森的同事发现他的鼻子上有个肿块,于是建议他去看皮肤科医生。手术切除肿块后,艾利森被诊断为黑色素瘤,医生告诉他:“我们希望能在你不得不服用你自己研发的药物之前把病治好。”值得庆幸的是,艾利森还没有被要求使用过他自己研发的药物。

来源:中信出版·鹦鹉螺《癌症·免疫与治愈》,2021年9月出版

经出版社授权摘编

癌症可以治愈?!

一部荡气回肠的肿瘤免疫学演化史,讲述癌症免疫疗法的过去、现在与光明未来。


这本书是一部免疫肿瘤学的演化史,主要讲述了免疫疗法在治疗癌症方面取得的非凡成功——尤其是在过去的四分之一个世纪里,包括人类对癌症的理解如何演变,以及肿瘤与免疫系统的动态相互作用如何得到越来越深刻的认识。在这段鼓舞人心的历程中,我们将会见到各种用来瞄准难以捉摸的肿瘤细胞的药物和治疗方法,看到突破性科学进展的积累如何迅速转化为拯救生命的技术应用,这些技术已开始极大地提升癌症患者的生命质量和数量。我们也会看到无数科学家、药物研发人员和癌症患者及其家属做出了怎样可歌可泣的贡献和牺牲,有着多么动人心弦的故事。作者还在书中穿插了自己的科研和人生故事,作为这段癌症免疫疗法发展史的有力佐证。

正如1942年11月10日丘吉尔发表的题为"The End of the Beginning"的演讲中所说那样:“这不是结束,甚至这也并非结束的序幕已然到来,但或许,这是序幕已经结束!” 免疫疗法有望成为癌症的终结者,结束艰难对抗癌症的时代。

特别声明:以上内容(如有图片或视频亦包括在内)为自媒体平台“网易号”用户上传并发布,本平台仅提供信息存储服务。

Notice: The content above (including the pictures and videos if any) is uploaded and posted by a user of NetEase Hao, which is a social media platform and only provides information storage services.

相关推荐
热点推荐
国庆爬山记

国庆爬山记

三峡好人
2022-10-03 05:05:39
马龙首负!美国左手球员莱文斯基三板斧被龙队破解,1-3告负

马龙首负!美国左手球员莱文斯基三板斧被龙队破解,1-3告负

国球热讯
2022-10-02 21:55:21
1978年新一届国务院领导同志分工简析

1978年新一届国务院领导同志分工简析

聪聪扒历史
2022-10-02 23:29:51
中国代表:“中方干净彻底地将其打掉”!

中国代表:“中方干净彻底地将其打掉”!

占豪
2022-10-02 18:58:54
卧室别再挂这2种玩意在墙上了,有钱人一看就懂,聪明人都避开!

卧室别再挂这2种玩意在墙上了,有钱人一看就懂,聪明人都避开!

时尚舒适家
2022-10-01 12:00:02
北约秘书长:只要乌克兰将俄罗斯打败,还是有希望的加入北约的

北约秘书长:只要乌克兰将俄罗斯打败,还是有希望的加入北约的

时事热点观天下
2022-10-03 06:24:05
警惕!比国庆堵车更恐怖的发生了!

警惕!比国庆堵车更恐怖的发生了!

知局
2022-10-03 01:35:02
隋菲菲:美国女篮只所以能够长期称霸世界,是因为从小就开始采用男式打法

隋菲菲:美国女篮只所以能够长期称霸世界,是因为从小就开始采用男式打法

Only篮球
2022-10-02 20:37:08
发现2例阳性!浙江一物流园临时封控

发现2例阳性!浙江一物流园临时封控

掌上春城
2022-10-03 10:07:25
主裁判最后时刻吹澳大利亚女篮犯规,有没有可能是给自己赢得一个公正的名声?

主裁判最后时刻吹澳大利亚女篮犯规,有没有可能是给自己赢得一个公正的名声?

排球MVP
2022-10-02 18:16:49
十一婚礼扎堆,年轻人被份子钱掏空,婚礼成了社交“修罗场”

十一婚礼扎堆,年轻人被份子钱掏空,婚礼成了社交“修罗场”

每日人物
2022-10-03 10:38:10
预制楼板房或将迎来“拆除”?2022年旧改政策已出台,变化显著?

预制楼板房或将迎来“拆除”?2022年旧改政策已出台,变化显著?

宋玉华
2022-10-01 23:38:39
一块重量超过1万亿吨的冰山从南极掉下来 世界地图可能要重新绘制

一块重量超过1万亿吨的冰山从南极掉下来 世界地图可能要重新绘制

说历史的李煜
2022-10-02 08:26:56
她上任三周出现这民调结果,“像在新婚之夜才发现犯了大错”

她上任三周出现这民调结果,“像在新婚之夜才发现犯了大错”

环球时报新闻
2022-10-02 23:59:56
昨夜到今晨,这4地发生地震

昨夜到今晨,这4地发生地震

大众日报
2022-10-03 06:34:45
站队中国还是美国?洪森终于下定决心:我命令立刻烧掉文件!

站队中国还是美国?洪森终于下定决心:我命令立刻烧掉文件!

海峡军志
2022-10-02 09:19:19
刘强东事件还真是个局,聊天记录显示,利用此事拿绿卡,好算盘啊

刘强东事件还真是个局,聊天记录显示,利用此事拿绿卡,好算盘啊

辣条小剧场
2022-10-03 00:31:28
女辅导员去男寝过生日,照片流出被质疑行为不当,本人强势回应

女辅导员去男寝过生日,照片流出被质疑行为不当,本人强势回应

做有深度的内容
2022-09-30 22:51:06
颁奖24小时后,女篮噩耗来临!女哈登承认韧带断裂,还向球迷道歉

颁奖24小时后,女篮噩耗来临!女哈登承认韧带断裂,还向球迷道歉

嘴炮体坛
2022-10-02 18:13:18
魔人的凝视哈兰德晒与比赛用球自拍:他们不相信我们...

魔人的凝视哈兰德晒与比赛用球自拍:他们不相信我们...

直播吧
2022-10-02 23:59:05
2022-10-03 11:04:49
医药魔方
医药魔方
医药信息知识平台
5099文章数 10020关注度
往期回顾 全部

科技要闻

年底,率先“降价”冲量的竟然是特斯拉

头条要闻

俄乌激烈交锋中泽连斯基发表视频讲话 再次放出狠话

头条要闻

俄乌激烈交锋中泽连斯基发表视频讲话 再次放出狠话

体育要闻

他用足球,为伊朗搭起了一座桥

娱乐要闻

霍启刚郭晶晶全家假期出游 坐缆车合影

财经要闻

汽车要闻

续航483km 雪佛兰探界者EV或将广州车展首发

态度原创

健康
本地
亲子
手机
公开课

好体态是什么样子的?

本地新闻

“冰上绅士”许静韬:继续为冰壶事业拼搏下去

亲子要闻

不能错过的树叶游戏,秋天带娃这样玩,胜过上早教

手机要闻

苹果高管接受日媒采访时谈及iPhone 14 Pro的灵动岛设计理念

公开课

湖南12岁少年精通鸟语,指挥鸟儿做事

进入关怀模式