Angew：上海有机所汤文军团队尼古丁合成新方法——含氮芳香杂环卤化物的不对称Heck反应

导读

近日，上海有机所汤文军课题组利用具有P,P=O结构单元的大位阻手性膦配体实现了含氮芳香杂环卤化物的不对称Heck反应，为合成具有相关生物活性的α-杂环取代的芳基化合物提供了一种新途径。该方法底物范围广，官能团兼容性优异，并可用于(S)-尼古丁及其衍生物的高效不对称合成。

正文

手性α-杂芳基取代杂环骨架广泛存在于生物碱、天然产物和药物分子中，如尼古丁是烟草治疗中枢神经系统疾病的主要成分，Harmicine已显示出抗痉挛、退热和抗癌特性，而Valbenazine已被批准用于治疗迟发性运动障碍，因此，手性α-杂芳基取代杂环在合成方面引起了极大的关注。针对它们的不对称合成，化学家们已开发出几种策略。2011年，O 'Brien团队开发了N-Boc吡咯烷的对映选择性α-芳基化反应，然而，该方法操作繁琐且依赖昂贵的鹰爪豆碱进行手性诱导；2015年，周其林院士课题组实现了铱催化的2-吡啶基环亚胺不对称氢化反应，但其底物范围较窄，存在局限性；最近，Peter Zhang课题组通过金属催化的自由基C-H烷基化过程构建五元杂环。从逆合成分析的角度来说，通过分子间的交叉偶联反应(如Heck反应)构建C(sp2)-C(sp3)键是合成α-杂芳基取代杂环的最直接和最实用的方法之一，但在此之前还未被实现。

图1. 手性α-杂芳基取代杂环研究背景（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

在过去的二十年中，不对称Heck反应在天然产物和药物分子的合成中得到了大量的应用。Hayashi, Tietze等人通过不同的手性催化剂，利用芳基/乙烯基卤代物与含有杂原子的环内烯烃发生的分子间Heck反应以高产率、高对映选择性地合成α-芳基取代杂环。然而，氮杂芳基卤化物的不对称Heck反应一直是一个未解决的问题，其关键在于氮杂芳基底物(尤其是吡啶卤化物)对过渡金属的强配位能力易导致催化剂失活，严重影响了反应结果。为了解决这一问题，汤文军课题组选择使用大位阻的P, P=O配体参与反应，其思路如下：

1)大位阻配体会抑制配位饱和的非活性钯物种的形成（如抑制吡啶N原子对Pd的配位）;

2) P, P=O配体中P=O对Pd的弱配位作用使在氧化加成后得到的Pd(II)能够与P=O配体发生解离得到一个配位空位，确保烯烃底物能够进行迁移插入。

最终经过一系列的优化，研究人员利用(S)-DTBM-SEGPHOS首次实现了含氮杂环底物的不对称Heck反应。

图2. 不对称Heck反应的研究背景（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

研究人员以3-溴吡啶（1a）和N-Boc保护的烯胺（2a）为模型底物进行了条件优化。其中，单膦配体如BI-DIME (L1), AntPhos (L2)等只得到了痕量的目标产物3a；双膦配体如L3、L5-L8等并未得到产物，但是P, P=O配体L4以34%的产率得到了3a。因此研究人员在该类型的配体中继续探索，发现带有蒽基的配体L9的反应效果最好。另外，对于该反应体系而言，MeOH 和Pd(OAc)2是最佳的溶剂和金属催化剂。

图3. 条件筛选（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

随后，作者对该反应的底物范围进行拓展时，发现其广泛适用于四氢吡啶、二氢吡喃、二氢呋喃和二氢吡咯等含有杂原子的环内烯烃，且对于吡啶环上的取代基（如氟、氰基、三氟甲基等）和除吡啶外其他类型的杂环（如喹啉、嘧啶等）也具有很好的兼容性，因此该反应具有良好的底物普适性。

图4. 底物拓展（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

为了阐明P, P=O型配体L9在该反应中的作用，作者通过[Pd(L9)Cl2]和先前报道的[Pd(L11)Cl2]的对比研究表明：含蒽基的[Pd(L9)Cl2]比含二甲胺基的[Pd(L11)Cl2]具有更拥挤的配位口袋。因此，L9更大的空间位阻导致了Pd-L9催化剂难以配位饱和，从而使得催化剂的TON增高。另外，与螯合双磷配体结合钯催化剂相比，P=O…Pd配合物的弱配位特性为烯烃底物的配位提供了一个配位空位从而有效地发生反应。总的来说，L9既利用较大的空间位阻造成了配位不饱和来避免催化剂中毒，又选择性地利用P=O与Pd配位的弱配位作用使Heck反应具有较高的反应活性。随后，作者在对几种手性膦配体的筛选后，发现(S)-DTBM-SEGPHOS以96%的ee值得到目标产物4a，从而实现了α-杂芳基取代杂环的不对称合成。

图5. 配体对反应结果的影响（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

作者提出以下结构来解释(S)-DTBM-SEGPHOS为手性配体时高对映选择性的原因。他们推测当Pd催化剂与C-X键发生氧化加成后，在银盐的作用下，反应体系中会形成了一个具有配位空缺的阳离子Pd物种，该物种为后续烯烃配位提供了有利条件。由于(S)-DTBM-SEGPHOS限制了Pd催化剂的配位环境，环烯烃(如二氢呋喃)的Re面与Pd中心的配位被认为更有利。此外，与烯烃连接的其他部分位于四象图中空间位阻较小的右下区域，从而避免了与空间位阻较大的右上区域配体所带芳基的相互排斥。根据观察到的立体化学来看，迁移插入会产生与氧原子相邻的三级立体中心。值得说明的是，当二氢吡喃或四氢吡啶作为烯烃底物时产率和ee值不佳。作者推测是因为在目前的条件中这些六元环结构的空间效应和半椅式构象可能不利于反应的活性和对映选择性。

图6. 立体化学模型（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

为了证明该方法的实用性，作者以Pd/L9为催化剂进行了1a与2a的克级反应，并以70%的收率得到产物3a，然后使用CF3COOH去除3a中的保护基团，可以98%的产率顺利获得anabasine5。此外，作者又以1a与2,3-二氢呋喃(2d)在克级规模下进行了不对称Heck反应，得到的对映体富集产物收率为74%，ee值为96%。接下来又对4a提供的化合物(S)-3u进行氢化，收率为99%，ee值为96%。在Pd(OAc)2和(S)-DTBM-SEGPHOS作用下，1a与2c反应以64% 产率和94% ee值得到了手性产物6。6通过铂催化氢化和LiAlH4还原两步反应顺利转化为尼古丁7。通过与天然存在尼古丁的旋光度进行比较，确定其绝对构型为S。在此，作者利用一个简洁而实用的不对称Heck反应实现了尼古丁的对映选择性合成。

图7. 反应应用（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

总结

汤文军课题组发展了一种利用不对称Heck反应合成α-杂芳基取代杂环的新方法。该方法具有底物范围宽、官能团兼容性好、反应条件温和等优点。其中，由于配体本身较大的空间位阻以及P=O配体的弱配位作用使得一个含有蒽基结构的P, P=O型配体对这类反应至关重要。该反应首次实现含氮杂环卤化物与杂环烯烃(包括四氢吡啶、二氢吡喃、二氢呋喃和二氢吡咯)之间的高效偶联并首次以DTBM-SEGPHOS为手性配体实现了不对称Heck反应。此外，该方法的实用性通过高效地合成(S)-尼古丁得到了证明，有望在合成具有α-杂芳基取代杂环骨架的生物活性分子中发挥重要作用。

文献详情：

Bowen Li, Bangke Luo, He Yang, and Wenjun Tang*. Heck Reaction of N-Heteroaryl Halides for the Concise Synthesis of Chiral α-Heteroaryl-substituted Heterocycles. Angew. Chem. Int. Ed. 2022 . https://doi.org/10.1002/anie.202209087