JACS：傅尧、陆熹团队钴催化区域发散性炔烃氢烷基化反应

导读

近日，中国科学技术大学的傅尧、陆熹团队发展了一类配体控制的钴催化区域发散性的炔烃氢烷基化反应，并对反应机理以及选择性成因进行了深入探索。该反应底物范围广，为复杂生物分子的合成提供了一种便利的新方法。

正文

图1. 反应概况（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

烯烃是一类存在于各种天然产物、药物以及合成中间体中的重要结构单元。因此，科学家们为烯烃开发了多种高效的合成方法。例如化学计量的Wittig反应、Julia-Kocienski 反应等，还有贵金属催化的反应，如烯烃复分解、Lindlar 还原、Heck反应等。

最近，廉价金属催化的炔烃氢官能团化反应已成为制备官能团化烯烃的重要方法。其中，高度立体选择性和区域选择性的炔烃氢烷基化受到大量关注。例如铜催化的体系中，Cu-H物种往往会以anti-Markovnikov加成到炔烃中得到E-式构型的炔基铜中间体，进而获得E-式烯烃产物；而使用镍催化的体系，则Ni-H物种通常会以Markovnikov加成的方式最终得到相应的产物，这两种方法可以较好地实现互补。对于官能团化烯烃的制备而言，区域发散性炔烃氢烷基化的合成方法亟待发展，即从相同的炔烃原料制备不同的烯烃异构体，具有较高的应用价值。在此，作者开发了新的钴催化体系，通过不同的配体改变电子效应和空间效应调控其区域选择性，实现了区域发散性合成。在前期设计中，作者合理分析，认为这一体系下，由于有利的非共价相互作用，Co-H物种更倾向于以Markovnikov加成的方式进行；若将配体的体积调大，则不利的空间因素将导致区域选择性的反转，进而得到anti-Markovnikov加成的产物。

图2. 研究背景（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

作者以末端炔烃1和α-溴代酰胺2为模型底物，在给定条件下进行配体的筛选，发现对于E-型anti-Markovnikov加成而言，具有大位阻边臂的IndaBOX配体L1，无论在活性和选择性方面都十分有利；对于Markovnikov加成，则使用吡啶-单噁唑啉配体（PyOX）在区域选择性和活性方面更有优势。

图3. 配体筛选（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

对于IndaBOX配体和PyOX的优异表现，作者利用数据分析手段，对配体的电子效应和空间效应进行了研究，利用现有的参数以及实验结果，通过多元线性回归，展示了配体结构对于反应结果的影响，实验和理论基本吻合。总的来说，以DME作溶剂，DEMS作氢供体，CsF作添加剂的体系中，CoBr 2 (DME) 和L1的组合给出了(E)-anti-Markovnikov加成产物3，GC 产率为 87%，分离产率为 80%，区域选择性为57:1 r.r.，立体选择性>20:1 E/Z；将配体更换为L8时，以88% 的 GC 产率、81% 的分离产率和良好的区域选择性 (12:1 r.r.) 获得Markovnikov产物。

图4. 对配体效应的线性拟合（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

接下来，在条件A中，作者对底物范围展开了探索。在以下实验结果中，各种各样的炔烃表现良好。对于卤代烷，该反应有出色的底物范围，无论是先前报道的许多亲电试剂还是未报道的亲电试剂都可以很好地兼容。令人眼前一亮的是，这种Co-IndaBOX催化剂还适用于α-碘代硼烷和α-卤代腈的相应转化，这在先前的报道中并未有过类似的先例。由于反应条件温和，许多有价值的官能团可以在转化过程中保留下来。例如，酯、氨基甲酸酯和磺酰胺均具有良好的兼容性。噻吩、呋喃和四唑等杂环化合物也没有问题。除此以外，作者在降低催化剂载量的情况下进行了放大规模反应，顺利合成了产物47，分离产率为 61%，区域选择性优异 (>20:1 r.r.)。

图5. 炔烃部分底物拓展（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

将反应条件改为条件B，作者进一步探索底物范围。多种炔烃和烷基溴可以转化为相应的 1,1-二取代烯烃，具有中等至良好的产率和区域选择性。烷基炔烃、芳基炔烃和烯基炔烃表现良好，对于芳基炔烃，电中性、富电子和缺电子芳基炔烃均给出了良好的结果。对于卤代烃，α-溴代酰胺和苄基溴可以顺利参与转化。这种Markovnikov炔烃氢烷基化也表现出良好的官能团兼容性。

图6. 卤代烃部分底物拓展（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

这种炔烃氢烷基化反应的适用性在以内炔为原料合成三取代烯烃的反应中得到了进一步证明。对称或非对称的二烷基炔烃参与的氢烷基化反应也获得中等至良好的产率。对于非对称的二烷基炔烃，作者观察到引入的烷基优先远离体积较大的取代基，且区域控制非常好（9:1 ∼ >20:1 r.r.），并合理猜测立体选择性和区域选择性可能受底物和催化剂之间的空间位阻影响。此外，作者也证实了通过配体调节区域发散合成三取代烯烃的可能性。作者利用该反应在生物活性的分子上进行炔烃氢官能团化后期修饰，证实了该催化体系的优异的官能团兼容性。同时，利用这一反应与烯烃异构化反应的结合，可以制备(Z)-1,2-二取代烯烃和三取代烯烃。

图7. 反应应用（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

接下来，作者对不同的炔烃和苄基溴进行了竞争性实验，以研究底物的电子效应对反应的影响。对于炔烃组分，在条件A中，底物电子效应对反应速率的影响较小。相比之下，在条件B中，富电子炔烃和苄基溴的反应比缺电子炔烃更快。对于苄基溴底物也是同理。使用不对称的 2-戊炔进行对比实验，以探索区域选择性与烷基卤化物位阻的关系。作者提出了简化的途径P1（Co-烷基插入）和P2（Co-H插入）。如图所示，在条件A下，作者观察到用位阻不同的烷基卤化物进行氢烷基化反应，其区域选择性十分接近，这与预测的Co-烷基插入途径P1不一致。因此，作者认为P1的可能性较小。

图8. 机理实验（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

根据先前的的文献报道和机理实验结果，作者提出了两种可能的途径。在左侧的催化循环中，物种Co(I)X (A)与卤代烷反应形成 Co(II)X 2 (B) 和烷基自由基。B与Si-H试剂反应生成Co(II)H (C)并插入碳碳三键中得到烯基钴物种 (D)。D捕获烷基自由基后生成Co(III) 物种(E)。E经过还原消除后得到目标产物并再生A。在右侧的催化循环中，A通过与Si-H试剂反应生成 Co(I)H (F)。F插入到碳碳三键中得到烯基钴物种 (G)。G与卤代烷发生氧化加成反应生成 Co(III) 物种E后经过还原消除得到目标产物并完成催化剂再生。随后，作者在简化的反应模型上进行了初步的DFT计算。在Co(II)H 插入模型中，络合的 Co(II)H 物种通过自旋交叉 (SCO) 过程优先经历低自旋过渡态途径。对于IndaBOX配体，TS1D-L1M比 TS1'D-L1M更有利。对于PyOX配体，TS1'D-L8M更占优势。计算的区域选择性与实验结果一致。能量分解分析表明空间位阻影响L1M的区域选择性，而L8M的区域选择性由色散作用主导。

图9. DFT计算（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

总结

傅尧、陆熹团队通过配体调控策略开发了钴催化的区域发散性的炔烃氢烷基化反应，其底物适用范围广，选择性高且可预测，官能团耐受性好，拓展了烯烃合成的策略，有助于发现更多不饱和烃的转化反应。

文献详情：

Yan Li, Deguang Liu, Lei Wan, Jun-Yang Zhang, Xi Lu,* Yao Fu*. Ligand-Controlled Cobalt-Catalyzed Regiodivergent Alkyne Hydroalkylation. J. Am. Chem. Soc.2022. 144, 13961-13972. https://doi.org/10.1021/jacs.2c06279