川大华西医院肖恒怡团队最新成果：动态高效精准抗氧化

作为全人类面临的共同问题，衰老，谁也跑不脱、逃不掉，但不同个体之间衰老的速率却是云泥之别，也因此，时光派一直都极为支持“抗衰需要精准与个性化”的理念，欲找寻放之四海而皆准、一劳永逸的方法，属实不太现实。

然说时容易做时难，精准抗衰往往意味着千人千面，单一策略难以被广泛应用，而无法惠及大众。由此，一个更高的要求摆在了科研人员面前：我们如何设计出“因人、因时、可动态调整”的衰老干预体系？

近日，由四川大学华西医院国家老年病学临床研究中心、生物治疗国家重点实验室肖恒怡教授主导，团队首次构建出一种可动态、适度清除生物体内活性氧的新型抗衰基因表达系统，这一发现，或将宣告精准抗氧化时代即将到来[1]。

研究题为“SeHed, a novel gene expression system with stress-evoked hydrogen peroxide elimination property and anti-aging effect”，发表于权威杂志Nature旗下1区TOP期刊Signal Transduction and Targeted Therapy。

刨根问底，似是人类天性，对待衰老，亦是如此。无论出于本能，或是希望寻求更好的衰老干预措施，“衰老的根源”都会是一个长久被津津乐道的话题，而衰老的自由基理论，自上世纪中叶被提出以来，更是成了经典、广为人知。

初代自由基理论认为，生物体呼吸过程中产生的活性氧（ROS）会导致机体各类损伤累积，促使生物体正常功能丧失，最终走向死亡[2]。然而，当研究日渐深入，学者们发现，ROS与细胞功能、氧化损伤之间的关系，似乎也并非就这么简单。

2020年，堪称“综述期刊之王”、无数科研人“梦刊”的顶级杂志Nature Reviews Molecular Cell Biology，专文探讨了ROS与生物体生理过程的关联。原来，我们心心念念欲除之而后快的ROS，并非一文不值、穷凶极恶：适度水平ROS有助于细胞功能，如增殖、分化和抗感染，但过量ROS则会导致氧化损伤，这也是诱发衰老和老年疾病的重大因素之一[3]。

以机体氧化还原调节中主要的活性氧H2O2（过氧化氢）为例[4, 5]，当细胞内H2O2浓度处于较低水平时（约1-100 nM），此时的它便是个可调节细胞增殖、促进血管生成的“功臣”；而当其浓度继续增加，就可能成了无差别损害蛋白质大分子[6, 7]、造成染色体结构异常[8]与DNA损伤[9]的“贼子”。

可以见得，调控ROS水平对维持生物体正常生命过程、延缓衰老，至关重要。

图注：细胞内不同水平H2O2浓度会造成“积极”或“损伤”压力。时光派汉化

为了实现适度、动态的“细胞精准抗氧化”目标，研究人员们陷入了沉思：先前想要清除ROS，往往会选择服用一些抗氧化剂，或是有意识补充富含抗氧化物质的食物，但啥时候吃、吃多少，才能让机体ROS水平处于“适宜”区间，委实难以确定。

千头万绪中，近年来蓬勃兴起的基因疗法提供了一个全新的思路：如能借助基因编辑技术，构建出一个可控的抗氧化基因表达系统，上述问题岂不是就迎刃而解？

启发之下，华西医院衰老研究实验室学者们开创性构建了一种“酶清道夫系统”，并命名为SeHed（Stress-evoked Hydrogen Elimination Device）。该系统仿佛一个自动灭火器，在强烈的应激压力下被激活，从而适度清除线粒体内H2O2。结构上，SeHed由感应压力的启动子和靶向线粒体的过氧化氢酶编码部分（mCat）组成。

图注：清清爽爽的SeHed核心结构

借助体外细胞实验，研究人员们发现，SeHed系统真的很可以！当其被导入小鼠或人体成纤维细胞后，胞内ROS水平得到实时监测，由内到外多方改善了组织内氧化应激状况。

适度降低细胞与线粒体内ROS水平

数据结果清晰显示，当细胞被外界不良因素诱导转变成“应激状态”，SeHed能有效降低细胞内ROS水平，包括线粒体内的总活性氧水平。

图注：SeHed系统能够明显降低应激细胞与线粒体内ROS水平

值得一提，当对比直接利用CMV（巨病毒，基因治疗中较多使用的载体之一）载体导入过氧化氢酶编码部分（mCat），由SeHed驱动的mCat表达呈现出完美的动态模式：在静态条件下表达较低，但在细胞接受刺激时，能迅速响应实现表达升高。并且，两相对比之下，SeHed更能把控好清除ROS的“力度”，做到了适度降低细胞ROS水平。

图注：SeHed系统能够动态、适度清除细胞内ROS

延缓细胞衰老、改善组织氧化损伤，高脂饮食也不怕

SeHed系统动态降低了ROS水平，细胞衰老速率也得到控制。当研究人员使用衰老细胞检测“金标准”β-半乳糖苷酶染色法进行分析，发现不同细胞类型中衰老细胞的比例均大幅下降，有效延长了细胞正常生长的时间。

图注：SeHed系统能够延缓细胞衰老

并且，当小鼠被导入SeHed系统后，即使外源诱导（如慢性D-半乳糖注射、高脂饮食喂养）机体发生系统性氧化损伤，小鼠的衰老表型也能得到明显改善：IL6等促炎因子表达显著下降，肝脏、肾脏、附睾脂肪组织损伤降低，功能障碍得到恢复，同时，小鼠包括运动距离在内的外在表现也被显著改善。

图注：SeHed系统广泛改善了小鼠体内组织氧化应激造成的损伤

研究最后，为了综合评估SeHed系统的安全性，学者们还对导入SeHed后小鼠的生理功能变化开展了监测。

与NAC、Mito-Tempo这些经典的抗氧化剂相比，SeHed在安全性方面具有独特的优势，例如，NAC在不当使用时，会影响成肌细胞、神经细胞的正常分化，并通过干扰巨噬细胞杀菌能力，损伤小鼠的先天抗菌能力，而这些在SeHed中完全没有发生。

SeHed精准调控降低ROS效果好，安全性高有保障，假以时日，或将成为抗氧化领域的翘楚。

图注：SeHed通过精准调控机体氧化应激，可避免抗氧化剂的潜在负面效应

时光派点评

从半世纪前被提出，到流于街头巷尾、广为人知，抗氧化这一经典的理念，如今将再立潮头，走上精准调控征途，不可谓不是一次历史性革命。

而本次研究中，华西医院肖恒怡教授团队借助基因疗法，成功构建出可动态调控的抗氧化系统，并在模式生物体内实现安全表达与衰老表型逆转。“基因疗法+精准抗氧”，在这两大巨擎驱动下，一个崭新的精准抗氧时代说不定真的会到来。

本研究通讯作者为四川大学华西医院国家老年病学临床研究中心、生物治疗国家重点实验室、衰老研究实验室肖恒怡教授，黄宁为第一作者。研究得到国家自然科学基金委、中国国家重点研发计划项目、国家老年医学临床研究中心及四川大学华西医院的资助。

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参考文献

[1] Huang, N., Chen, H., Gong, H., Tai, H., Han, X., Wang, X., Gong, C., Zhao, T., Yang, Y., & Xiao, H. (2022). SeHed, a novel gene expression system with stress-evoked hydrogen peroxide elimination property and anti-aging effect. Signal Transduction and Targeted Therapy, 7(1). https://doi.org/10.1038/s41392-022-01047-2

[2] kens A. P. (2001). Ageing and the free radical theory. Respiration physiology, 128(3), 379–391. https://doi.org/10.1016/s0034-5687(01)00313-9

[3] Sies, H., & Jones, D. P. (2020). Reactive oxygen species (ROS) as pleiotropic physiological signalling agents. Nature reviews. Molecular cell biology, 21(7), 363–383. https://doi.org/10.1038/s41580-020-0230-3

[4] Forman, H. J., Maiorino, M., & Ursini, F. (2010). Signaling functions of reactive oxygen species. Biochemistry, 49(5), 835–842. https://doi.org/10.1021/bi9020378

[5] Holmström, K. M., & Finkel, T. (2014). Cellular mechanisms and physiological consequences of redox-dependent signalling. Nature reviews. Molecular cell biology, 15(6), 411–421. https://doi.org/10.1038/nrm3801

[6] Pruchniak, M. P., Aražna, M., & Demkow, U. (2016). Biochemistry of Oxidative Stress. Advances in experimental medicine and biology, 878, 9–19. https://doi.org/10.1007/5584_2015_161

[7] Hawkins, C. L., & Davies, M. J. (2019). Detection, identification, and quantification of oxidative protein modifications. The Journal of biological chemistry, 294(51), 19683–19708. https://doi.org/10.1074/jbc.REV119.006217

[8] Jackson, S. P., & Bartek, J. (2009). The DNA-damage response in human biology and disease. Nature, 461(7267), 1071–1078. https://doi.org/10.1038/nature08467

[9] Kreuz, S., & Fischle, W. (2016). Oxidative stress signaling to chromatin in health and disease. Epigenomics, 8(6), 843–862. https://doi.org/10.2217/epi-2016-0002