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南京鼓楼医院最新发布:不同来源干细胞治疗1型糖尿病的疗效比较

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1型糖尿病 (T1D) 是一种自身免疫性疾病,其特征是选择性破坏产生胰岛素的β细胞和胰岛功能的进行性丧失。尽管胰岛素治疗方案不断优化,但血糖控制和总体结果仍远不能令人满意。阻断免疫攻击和保留残留的β细胞功能仍然具有挑战性。



儿童1型糖尿病

间充质干细胞 (MSCs) 在1型糖尿病 (T1D) 中的治疗潜力已在临床前和临床研究中得到证实。已用于T1D研究的MSC来源于各种组织来源,其中最常用的是骨髓 (BM) 和脐带 (UC) 组织。然而,组织来源对MSCs在T1D中的功能特性和治疗效果的影响仍不清楚。本研究旨在比较UC-MSCs和BM-MSCs在T1D小鼠模型和T1D患者中的治疗效果。

来自临床前研究的令人鼓舞的证据促进了临床转化。目前在临床试验网站上注册了超过45项试验,以评估间充质干细胞治疗1型糖尿病的安全性和有效性。



MSCs 的异质性导致治疗益处的变化,因此近年来引起了越来越多的关注。

组织的起源是第一个确定MSCs功能异质性的决定因素。来自不同组织的MSC在其增殖能力、血管生成潜力和免疫抑制能力方面各不相同。然而,很少有体内研究系统地比较了MSCs对特定疾病的治疗效果。目前,各种来源的MSCs用于临床试验,其中BM-MSCs和UC-MSCs是最常用的类型。确定这两种类型的MSC在治疗 T1D方面是否存在差异将为临床转化提供重要证据。

鉴于此,南京大学医学院附属鼓楼医院内分泌科的研究人员,比较了UC-MSCs 和BM-MSCs在T1D小鼠模型中的治疗效果和机制。随后又对2009年3月至2012年7月接受UC-MSC或BM-MSC移植的T1D患者进行回顾性分析,进一步比较其安全性和有效性。

方法

基础研究:在非肥胖糖尿病 (NOD) 小鼠中,注射链脲佐菌素加速了糖尿病的发展。此后,糖尿病小鼠被随机分配并用UC-MSC、BM-MSC或磷酸盐缓冲盐水作为对照进行静脉内治疗。移植后纵向测量血糖和血清胰岛素。在移植后14天,收集胰腺组织以评估胰岛炎和β细胞团。进行流式细胞术以评估NOD小鼠脾脏和胰腺淋巴结中T淋巴细胞的组成。

临床研究:在我们对T1D患者的回顾性研究中,招募了28名单独接受胰岛素治疗或单次移植UC-MSCs或BM-MSCs的受试者。比较随访第一年患者的血糖控制和β细胞功能。

基础研究结果

间充质干细胞降低NOD小鼠的血糖水平

对照组和MSC治疗小鼠的体重之间没有观察到显著差异(图2)。与对照组小鼠相比,MSC治疗小鼠的血糖水平在移植后14天内相对稳定,在第一周迅速升高并保持高水平。BM-MSC组和UC-MSC组在输血后4、7、11、14天血糖水平明显低于对照组。然而,没有观察到两种类型的MSC之间的血糖显著差异(图2C )。



BM-MSCs或UC-MSCs输注对NOD小鼠体重和血糖水平的影响

间充质干细胞在NOD小鼠中保持β细胞功能

比较两种类型的MSC,移植后14天UC-MSC组的β细胞量略高于BM-MSC组(图3A、B)。UC-MSC治疗的小鼠在第7天显示出稍高的血清胰岛素水平,而BM-MSC治疗的小鼠在第14天显示出更高水平的血清胰岛素,尽管差异不显著,这表明BM-MSCs和UC-MSCs具有相似的保护胰岛β细胞功能的能力。



BM-MSCs或UC-MSCs输注对β细胞质量和胰岛素产生的影响

间充质干细胞对NOD小鼠的免疫调节作用

总体而言,BM-MSC组的胰岛炎评分略低于UC-MSC组(1.0±0.1vs1.4±0.2,P>0.05,图4C)。然而,在上述两组之间的比较中没有观察到显著差异,表明BM-MSCs和UC-MSCs具有相当的减少NOD小鼠胰岛炎的能力



BM-MSCs或UC-MSCs输注对NOD小鼠胰岛炎的影响

基础研究总结:在NOD小鼠中,UC-MSC和BM-MSC移植在降低血糖水平和保护β细胞方面表现出相似的效果。检查胰岛自身免疫的调节,UC-MSCs和BM-MSCs在胰岛炎减弱、T辅助17细胞减少或调节性T细胞增加方面未观察到显著差异。

临床研究结果

2009年3月至2012年7月我科共接受MSC移植14例T1D患者;4名患者接受BM-MSC输血,10名患者接受UC-MSC输血。此外,14名单独接受常规胰岛素治疗的患者作为对照组。所有参与者的平均年龄为18.3±9.3岁,从诊断出T1D到参加本研究的时间范围为0至12个月。在1年的随访期间,任何参与者均未观察到不良事件。

1年随访结束时,MSC治疗组4例受者维持临床缓解(4/14,28.6%),而对照组无1例获得临床缓解(P=0.098)。MSC治疗组的HbA1c水平显著降低,而对照组则略有增加(P=0.040,图6A)。此外,MSC治疗组的每日胰岛素剂量显著低于对照组(P=0.027,图6B)。

在1年的随访期间,对照组所有患者的C肽水平均下降,而MSC治疗组中的4名患者FCP或PCP水平升高。移植后1年的FCP平均水平在对照组中下降了基线水平的61.2%,而接受MSCs治疗的患者的基线水平仅下降了36.1%。

此外,PCP的平均水平在对照组中下降了50.4%,在MSC治疗组中下降了40.4%。尽管与对照组相比,MSC治疗组的FCP和PCP水平降低,但未观察到显著差异(图6C、D)。



1年随访时T1D患者HbA1c、外源性胰岛素剂量和C肽的变化

FCP(空腹C肽);PCP(餐后C肽)

临床研究总结:在T1D患者中,与常规胰岛素治疗相比,MSC移植显著降低了血红蛋白A1c (HbA1c) 水平并减少了胰岛素剂量。然而,UC-MSCs和BM-MSCs的治疗效果相当,并且它们对患者的内源性β细胞功能也有相似的影响。

本研究评估并直接比较了UC-MSCs和BM-MSCs在NOD小鼠和T1D患者中的治疗潜力。来自两种组织来源的MSC显著改善了血糖控制,并可能有助于保持β细胞功能。此外,UC-MSCs治疗T1D的疗效不逊于BM-MSCs

骨髓间充质干细胞和脐带间充质干细胞是1型糖尿病注册临床试验中最常用的间充质干细胞。虽然更多的临床前证据是基于骨髓间充质干细胞,但脐带间充质干细胞表现出一些优势,被认为是有希望的候选者。从通常作为医疗废物丢弃的脐带中收获的脐带间充质干细胞很少引发伦理问题。此外,脐带血间充质干细胞在体外表现出比骨髓间充质干细胞更强的增殖能力,这导致更高的细胞产量和临床需求的充足供应

结论

总之,脐带间充质干细胞和骨髓间充质干细胞在改善1型糖尿病血糖控制和保持β细胞功能方面表现出相当的治疗效果。考虑到它们的丰富性和更高的细胞产量,脐带间充质干细胞在临床应用中似乎比骨髓间充质干细胞更有希望

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