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科学家开发出可使所有癌症患者实现免疫疗法的小分子物质

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特拉维夫大学和里斯本大学的科学家们发现并合成了一种小分子,它可以成为一种更容易获得和有效的抗体替代品,这种抗体被成功用于治疗一系列癌症。这项研究的结果发表在《癌症免疫治疗杂志》上。

这一突破性发展的背后是一个国际研究团队。他们由特拉维夫大学萨克勒医学院癌症生物学研究中心主任兼癌症研究和纳米医学实验室主任罗尼特-萨奇-法纳罗教授和里斯本大学药学院药物研究所的海伦娜-弗林多教授和丽塔-格德斯教授领导。

"2018年,诺贝尔医学奖被授予詹姆斯-艾利森和本庶佑,以表彰他们对免疫疗法研究的贡献,即通过激活免疫系统来治疗癌症,"2020年卡达尔家族奖获得者萨奇-法纳罗教授说。"本庶佑发现称为T细胞的免疫细胞表达蛋白质PD-1,当它与癌细胞中表达的蛋白质PD-L1结合时,使T细胞自身的活性失效。事实上,PD-1和PD-L1之间的相互作用使得癌细胞能够麻痹T细胞,阻止它们攻击癌细胞。本庶佑开发了中和PD-1或PD-L1的抗体,从而释放了T细胞,使其有效地对抗癌症"。


图为候选配体在PD-L1蛋白结构上的分子对接

针对PD-1/PD-L1蛋白的抗体的临床使用已经得到监管方授权,它们被认为在抗癌斗争中具有最大的潜力。这种免疫疗法可以极大地改善患者的治疗效果,而不会出现化疗等治疗方法所带来的严重副作用。

然而,这种抗体的生产成本很高,因此并非所有患者都能获得。此外,这种治疗方法并不影响实体瘤的所有部分,因为抗体太大,无法穿透并到达肿瘤中不容易接近和暴露的区域。现在,特拉维夫大学和里斯本大学的科学家们利用生物信息学和数据分析工具,找到了这些抗体的一个更小、更智能的替代品。


从左至右分别是Helena Florindo教授,Ronit Satchi-Fainaro教授,Rita Acúrcio博士,Rita Guedes教授。资料来源:Eric Sultan & 里斯本大学

"博士后研究员Rita Acúrcio博士从数以千计的分子结构开始,通过使用计算机辅助药物设计(CADD)模型和数据库缩小了候选名单,直到我们找到最佳结构,"Satchi-Fainaro教授说。"在第二阶段,我们证实了这种小分子能像抗体一样有效地控制肿瘤的生长--它能在被设计为拥有人类T细胞的动物身上抑制PD-L1。换句话说,我们已经开发出一种分子,可以抑制PD-1/PD-L1的结合,提醒免疫系统需要攻击癌症。"

"此外,与抗体治疗相比,这种新分子有一些主要的优势。首先是成本:由于抗体是一种生物而非合成分子,它需要复杂的基础设施和相当多的资金来生产,每个病人每年的成本约为20万美元。相比之下,我们已经用简单的设备在短时间内合成了小分子,而且成本很低。小分子的另一个优势是,病人可能将能够在家里口服,而不需要在医院进行静脉注射"。

除了可及性方面的考虑,实验显示,小分子药物能改善实体瘤肿块内免疫细胞的激活。

"实体瘤的表面积是异质性的,"Satchi-Fainaro教授解释说。"如果在肿瘤的某一特定区域有较少的血管,抗体将无法进入内部。另一方面,小分子会扩散,因此不完全依赖于肿瘤的血管或其高渗透性。 我相信,在未来,小分子将在市场上出售,并使免疫疗法成为癌症患者可以负担得起的疗法"。

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