专访生合万物丨双院士联手共创，已解析30余种天然化合物代谢通路

1972 年，屠呦呦所在的中药研究所团队从黄花蒿中分离出活性成分青蒿素，该发现使数百万人免死于疟疾。屠呦呦因此获颁 2015 年诺贝尔医学奖。

最初，青蒿素的生产方式主要利用有机溶剂反复浸提黄花蒿叶生产，存在耗时长、能耗高、溶剂损失严重等问题，难于高效大规模生产。

时间来到 2003 年，合成生物学始兴起。来自加州大学伯克利分校的顶尖科学家 Jay Keasling 联合多位科学家创立了 Amyris，计划利用合成生物学技术生产抗疟药物青蒿素。在美国盖茨基金会的资助下，Amyris 于 2005 年研发出了能够生产青蒿酸的酵母菌株，青蒿酸是青蒿素重要的前体。

Amyris 的身价随之水涨船高。青蒿素的生物合成工艺工业化也在合成生物学产业化的进程上留下了浓墨重彩的一笔。

类似于青蒿素，很多广泛存在于植物中的天然产物，具有重要的生理活性，是开发新药的重要来源。通过合成生物学实现这些高价值天然产物的异源生产，使其得以进入大众材料的领域，才能真正意义上造福人类。

在国内，一批业内专家正尝试将另一种高价值天然产物——人参皂苷的生产由实验室推向产业化。

2021 年 11 月，生合万物（苏州）生物科技有限公司（以下简称为生合万物）正式成立，该公司由分子微生物学家赵国屏院士、有机化学家岳建民院士双院士共建，致力于研发全球领先的天然产物合成生物技术。

▲图丨生合万物创始人之一赵国屏院士（来源：生合万物团队提供）

目前公司经第三方专利资产评估、上海技术交易所公开挂牌交易，从中国科学院分子植物科学卓越创新中心获得了 13 组共 33 项与皂苷合成相关专利的转让，其中 15 个化合物的发酵产率已经达到了产业化水平。这些合成技术由中国科学院分子植物卓越创新中心周志华课题组完成，该团队在植物天然化合物的合成生物研究上有着丰富的经验，针对稀有人参皂苷和淫羊藿素等天然化合物率先形成了从生物合成路线探索、合成元件挖掘表征、细胞工厂 One-Pot 合成到元件途径优化和产物产量提高的合成生物学创新链。

双院士联手共创，中国科学院团队主创

Amyris 研发出能够生产青蒿酸的酵母菌株后，国际上开始掀起布局合成生物学的热潮，国内也开始意识到这一技术带来的革命性影响。中科院则迅速成立了合成生物学重点实验室。

2010 年，中国科技部在“973”计划中部署了1个合成生物学项目；2011 年，“973”计划再次部署 2 个合成生物学项目，其中一个项目由中科院院士赵国屏担任首席科学家。上述三个项目研发经费合约 1.4 亿元。

考虑到“973”计划虽然是基础研究，但也需要面向国家的战略需求，赵国屏希望合成生物学技术可以成为中药现代化的一种新策略，特别实现中草药中稀有又具有重要活性的天然化合物的合成技术，解决其质量与量产问题。

大方向如是，但究竟选择哪一种产品来做，赵国屏找到中国科学院上海药物研究所岳建民共同商定。岳建民担任上海药物研究所天然药物研究室主任，是国内研究植物天然化合物的著名专家。经过慎重的考虑后，岳建民提议做人参皂苷。

人参是一种稀有药材，在中国被称为“百草之王”。根据中医药典籍的记载，其药用历史可以追溯到 5000 多年前。人参皂苷是人参的主要有效成分，是东南亚几千年来的名贵中药。根据资料，目前已被鉴定和纯化的人参皂苷有 48 种以上，并在各种疾病治疗中被广泛研究。

不过，人参中皂苷种类非常多，化学特性极其相似，故而需要非常极致的纯化方法才能获得高纯度的单体，特别是非常难获得稀有人参皂苷单体。因为难得，所以价高，使得人参皂苷的质量和来源存在很多问题。

（来源：生合万物团队提供）

经过反复商讨，最终人参皂苷成为确定的三类目标化合物之一，中国科学院分子植物科学卓越创新中心/中科院合成生物学重点实验室研究员周志华课题组承担了人参皂苷单体合成途径的解析与重构的研发任务。

基于之前在微生物组学数据分析及真菌底盘构建的研究经验，仅用了一年时间，团队便完成了第一个皂苷（人参皂苷 compound K）的合成途径的解析和在酵母底盘细胞中的重构， CK 在 2018 年之前未曾从植物（人参或者其他人参属植物）中鉴定到，最先由日本科学家在喂食人参或其总皂苷的小鼠的血液中发现，被认为是人参或其总皂苷在人体发挥功能的主要皂苷单体。

之后，研究团队又完成了系列皂苷的合成途径解析及从头合成。同时，也在不断地优化 CK 细胞工厂的合成效率，使其产量达到了将近 10 克/升的水平，足够进行产业化。

至此，生合万物（苏州）生物科技有限公司（以下简称为生合万物）顺势成立。

已解析 30 余种天然化合物代谢通路，15 种达到产业化标准

据了解，生合万物正在打造高效的天然化合物的合成生物技术平台，包括化合物代谢路径解析平台、植物天然化合物的微生物细胞工厂平台、植物天然化合物的微生物细胞工厂规模化制备平台。并且已开始引进 AI 技术，希望能够真正将合成途径、元件功能预测做到准确。

在产品方面，生合万物已从中国科学院分子植物科学卓越创新中心获得了 13 组共 33 项与皂苷合成相关专利的转让，其中 15 个化合物的发酵产率已经达到了产业化水平。这些人参皂苷单体正是生合万物的代表产品。

（来源：生合万物团队提供）

在上面提到的 15 个化合物中， Rg1 和 Re 等具有增强胆碱系统、改善缺血和心律失常等功效，以及被认为是“心血通”、“脑血通”的主要活性成分。Rg3 和 Rh2 等能够使癌细胞的增殖生长速度减慢、抑制癌细胞向其它器官转移，以及增强机体免疫力等作用。

目前，市面上以 Rg3 为活性成分的 “参一胶囊”成为抗肿瘤处方药物，以人参皂苷 Rh2 为活性成分的今幸胶囊的保健品在消费者口中普遍评价较好。

不过，认可这些药物或保健品的同时还伴随着“太贵了”的呼声。“我们希望通过生合万物的技术，打造高质低价的产品优势。”生合万物团队这样告诉生辉 SynBio。

打造世界领先的天然化合物细胞工厂铸造平台

据生合万物团队介绍，在商业化方面，生合万物主攻生物医药、保健品、化妆品、农牧业四大方向，为四个领域的龙头企业提供高质量的小分子化合物原料；生合万物也将利用自己的天然产物合成生物学技术平台，与龙头企业合作共同开发下游产品，或为企业提供类似于“CDMO”的合成技术委托开发服务。

近期生合万物将结合自身的技术积累，首先推进人参皂苷、角鲨烯、麦角硫因等品种的快速产业化落地，实现企业的营收。同时，生合万物也积极推进人参皂苷成分在保健品、功能性食品和药品中的应用及相关产品的开发，部分产品优先考虑打入国外市场，以国外市场再进入国内市场的模式实现更高效的市场化进程。

（来源：生合万物团队提供）

“从合成技术到产品上市，还有一段路要走。人参皂苷属于小分子化合物，理论上结构一致则活性一致，即具有同等功效，在功能评价上，公司早就与药科大学、药物研究所、营养健康所、中医药大学等不同的研究机构合作，且已经获得了一些在降脂降糖，防治老年痴呆，改善心脑血管及防治肿瘤等适应症方面的良好反馈。生合万物团队将不忘初心，提供低成本、高品质的人参皂苷及其他小分子化合物原料及其化妆品、保健品及药物，服务社会。”

据悉，生合万物在成立之初已获得中科优势的孵化投资，并在 2021 年底完成千万级人民币天使轮融资，投资方为领晟投资和泽润资本。目前，公司正在进行 PreA 轮融资，预计融资金额为 4~5 千万，本轮融资将主要用于中试产线建设及应用开发。希望明年 9 月份之前能够正式投入生产。