乙肝CAMs新药研发，一类引起正常衣壳，另一类引起异常衣壳结构

HBV衣壳组装调节剂（CAMs）是一个有前景的乙肝创新药开发方向，以往我们一般把衣壳组装调节剂分为I类和II类。实际上，它们的主要区别是，一种能够引起正常衣壳结构的调节剂，另一种是指能够引起异常衣壳结构的调节剂。

乙肝CAMs新药研发，一类引起正常衣壳，另一类引起异常衣壳结构

通过以上对药物开发基本原理的介绍，我们就可以把国内外在研的HBV衣壳组装调节剂区分开来。以JNJ-6379为例，它属于一种能够引起正常衣壳结构调节剂，可防止含有感染性病毒基因组衣壳的形成，但并不属于能够引起异常衣壳结构的CAM分子。

可以引起HBV衣壳异常结构的CAM，比如我国广东东阳光药业开发的GLS4，目前它正在国内开展3a期临床试验。沿着这一类的CAM分子开发，机理是能够误导衣壳组装形成非衣壳核心蛋白聚合物。除GLS4外，还有像是Bay 41-4109，它们都属于部分氢化嘧啶。这类化合物已有许多处在临床开发中，GLS4是比较有代表性的3期阶段候选药物。

这类化合物（即引起衣壳异常结构CAM），在以往已经公布的临床试验中证明，可以靶向乙肝病毒的衣壳蛋白，还可以降低衣壳稳定性。虽然，这类化合物在临床研究阶段已经证明其具有很强抗病毒能力，比如Bay 41-4109，但也暴露出一些肝毒性问题。

那么可引起衣壳正常结构的CAM，作用机理又是什么？

主要包括氨磺酰苯甲酰胺、苯甲酰胺和苯丙酰胺，这类化合物都可以诱导形成形态正常、大小不一的衣壳，但这些衣壳是不含有 HBV pgRNA 和 DNA聚合酶的。

来自Aligos

Aligos公司正在1期研究中的II类衣壳组装调节剂ALG-000184 (Class-II CAM) 也是全球比较有代表的乙肝在研新药。ALG-000184的体外效力与竞争对手开发的 II类衣壳组装调节剂比较下，ALG-000184的效力相对比已知临床开发中的CAM，提高了约 10 倍到 300 倍。

ALG-000184 第28天 CHB受试者的抗病毒活性，来自Aligos

ALG-000184的1期对当前未治疗过的慢性乙肝受试者采用多剂量给药（受试者符合HBVDNA> 2000 IU/mL，乙肝e抗原阴性活阳性 最多6个队列（每个队列 n=10；n=8 ALG-000184，n=2 安慰剂））连续口服给药28天，评估药代动力学（PK）、安全性和抗病毒活性（HBVDNA和RNA水平）。

已完成部分结果表明，采用 50至100 毫克剂量的ALG-000184，连续28天给药后耐受性良好，并降低了 HBVDNA 3-4 log10 IU/mL。Aligos公司计划，2022年第三季度开始对乙肝e抗原阳性受试者进行为期12周的ALG-000184+恩替卡韦（ETV）组合疗法研究（试验部分数据和结论来自Aligos）。

小番健康结语：从发现到推进候选者发展，科学家还在辛勤努力，这些新机制候选药物大部分是以功能性治愈CHB的临床开发策略。