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新发现!自闭症的高危因素,竟然是母体的全身性炎症

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说到自闭症,你会想到…...

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《雨人》里活在自己世界里的哥哥雷蒙,《良医》中的天才医生肖恩,还是《海洋天堂》里文章饰演的大福?

自闭症

临床上称为孤独症谱系障碍(autism spectrum disorder,自闭症),最典型的病症是社交与情感障碍,目前没有很好的预防措施。越早治疗,患儿改善的机会越大。因此,自闭症的早期筛查、早期诊断一直备受关注。

今年1月,美国哥伦比亚大学和挪威国家公共卫生研究所的研究人员合作,成功在孕中期母血和脐带血中,发现与自闭症密切相关的风险因素。该研究发表在Nature杂志社出版的精神病学权威学术期刊Molecular Psychiatry (分子精神病学) 上。

“这篇文章是我们与挪威国家公共卫生研究所合作20多年,在样本、数据收集和分析上取得的结晶。” 该研究的通讯作者、John Snow流行病学教授、哥伦比亚大学神经学和病理学教授Dr. W. Ian Lipkin说。


自闭症谱系障碍是一大类具有生物基础的发育障碍疾病,包括典型自闭症、阿斯伯格综合症、儿童期分裂障碍和非特异的广泛性发育障碍等病症。

自闭症的诊断基于临床标准,需要专业知识。尽管护理人员可能较早发现行为异常,但平均诊断年龄还是要到4-5岁,不利于及早治疗和康复。

早在1970年代的双胞胎研究就表明自闭症可以遗传,但产前用药、毒素、营养物质、发烧和免疫激活等非遗传因素可能具有重要作用。例如多项研究已经证明,孕期产妇发烧和感染与自闭症风险增加有关。另外,有研究表明,自闭症患者的男女比例大约4:1,男女患者的症状表现也不尽相同。研究自闭症在细胞和分子层面的性别差异也有很高的临床价值。

为了探索自闭症与孕期母体免疫激活之间的潜在联系,研究者利用了一个名为ABC (the Autism Birth Cohort study) 的现存研究。ABC是嵌套在MoBa (The Norwegian Mother, Father and Child Cohort study) 队列研究中的子研究,由自闭症病例和对照的随机样本组成。

MoBa是一个挪威全国性的出生队列研究,包括了1999-2009年出生的11万多名新生儿及9.5万多名母亲和7.5万多名父亲。并且,MoBa前瞻性地收集了问卷数据和血浆样本,包括新生儿脐带血、孕中期和出生时的母血及父血样本。


研究者最终从ABC队列研究中随机选择了457名自闭症儿童 (385名男孩,72名女孩) 和497名对照儿童 (418名男孩,79名女孩) ,并对相关869份孕中期母血 (MMG) 和807份新生儿脐带血血浆样本中的60种细胞因子和生长因子的水平进行了检测。

一开始,研究者提出了三个问题,试图通过研究获得答案

孕期全身性母体炎症是否与自闭症风险增加相关?

研究结果:有相关性

这项研究发现,从确诊自闭症的患儿母亲在妊娠17-21周收集的MMG血浆的细胞因子谱与全身炎症一致。在自闭症男孩和女孩中,研究者都发现与炎症相关的多种分子升高,包括IL1β、IL1RA、IL2、TNFα 和 CCL5(RANTES)。

自闭症的母体MMG血浆或脐带血的细胞因子谱是否有性别差异?

研究结果:存在性别差异

尽管男孩和女孩的样本量不同,但研究者还是发现了性别特异性效应。女孩的促炎细胞因子、趋化因子和粘附分子升高的数量多于男孩(37对14)。此外,女孩的效应量也大于男孩(平均aOR:3.03对1.92)。

研究者能否在脐带血中发现可用于早期识别自闭症风险的生物标志物?

本次研究中,研究者使用80%随机选择的受试者细胞因子特征训练集开发了5个预测模型:没有交互项的Lasso、具有交互项的Lasso、Random Forests、XGBoost和模型平均值,并在剩余20%的受试者细胞因子谱中测试了模型性能。模型平均值是其中表现最好的预测模型。

对于男性受试者

当模型平均值聚焦于预测概率大于0.85的受试者时,真阳性率分别为89.29 (MMG) 和93.75% (脐带血) ;预测概率大于0.90的均为真阳性。

对于女性受试者

所有5个模型都以AUROC值大于0.9的准确率将自闭症病例与对照组区分开来。当关注预测概率大于0.80的受试者时,真阳性率达到100%。

总的来说,这项研究提供了强有力的证据,证明对于确诊的自闭症儿童,早在妊娠17-21周的母血及新生儿脐带血中,都能检出免疫失衡。这一研究也为未来确定自闭症早期诊断的生物标志物,甚至进一步减轻自闭症风险创造了可能。本文得到文章第一作者车晓宇博士的校对和支持,在此表示感谢。

作者简介


车晓宇 博士

文章的第一作者,哥伦比亚大学公共卫生学院生物统计系助理教授车晓宇博士表示,“目前,用婴儿脐带血液的免疫指标给自闭症做临床诊断还不成熟,需要其他团队用独立样本进行验证。另外,科研人员尚不确定自闭症复杂的发病机理,其他脐带血液指标如蛋白组学(proteomics)和代谢组学(metabolomics)也有很高的研究价值,这也是我们目前的主要研究方向。”

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本文来源:成体干细胞国家地方实验室

本文责编:文嘉欣

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