Nat. Chem.：利用双环[1.1.1]戊基自由基的sp2性质实现了[1.1.1]螺桨烷的双官能团化反应

导读

近日，宾夕法尼亚大学Gary A. Molander教授课题组在Nature Chemistry上发表了题为“Exploiting the sp2 character of bicyclo[1.1.1]pentyl radicals in the transition-metal-free multi-component difunctionalization of [1.1.1]propellane”的文章，作者在没有过渡金属参与的条件下，利用双环[1.1.1]戊基自由基的sp2性质实现了[1.1.1]螺桨烷的双官能团化反应，同时对反应机理进行了详细的研究。

正文

Nat. Chem.：无过渡金属参与的[1.1.1]螺桨烷的双官能团化反应

为了提高候选药物的理化性质，药物化学家越来越倾向于使用电子等排体替代物，以增加药物分子中sp3杂化碳中心的比例。举例而言，对二取代芳环在体内会代谢为相应的醌类化合物，而且这种芳环在生理介质中溶解度低，为解决这一问题，可以利用立方烷、金刚烷及双环[1.1.1]戊烷（biocyclo[1.1.1]pentane，以下简称BCP）作为对二取代苯的电子等排体，使其成为极具价值的药效基团（Fig. 1a）。

Fig.1含BCP骨架的药物及[1.1.1]螺桨烷双官能团化反应设计（图片来源：Nat. Chem.）

[1.1.1]螺桨烷的合成于1982年首次被报道，此后几十年间，越来越多的化学家通过自由基或阴离子历程实现了它的双官能团化反应，得到丰富多样的BCP衍生物。然而，这些合成砌块的后期修饰存在一定的限制。目前，发展较为成熟，适合进行各种转化的有BCP羧酸、碘代物及硼酸衍生物，其中BCP硼酸衍生物已被证实可以进行各式各样的官能团转化反应。2017年，Aggarwal课题组实现了首例BCP羧酸的脱羧硼化反应（Science2017, 357, 283–286），被认为是合成BCP硼酸衍生物的标准方法，然而该策略受限于从[1.1.1]螺桨烷合成BCP羧酸衍生物的繁琐步骤。另外，通过自由基链式硼化、分步加成硼化等策略也可得到BCP频哪醇硼酸酯（BCP-Bpin）。然而，将各种其他基团与Bpin结构同时引入到BCP骨架中的合成策略尚未得到开发。

近年来，无过渡金属自由基硼化反应发展迅速，尤其是烷基自由基的硼化反应，使有机硼化合物的制备更加简便。通常这些反应中会使用双功能硼试剂，一部分作为自由基前体的引发剂，而另一个作为自由基硼化的受体。一般来说，亲核性烷基自由基的捕获是通过儿茶酚硼酸二酯（Bcat）受体完成的，它比Bpin受体更缺乏电子。类似地，捕获亲电性较强的芳基自由基通常是通过使用Bpin受体实现的，因为Bpin受体相对来说更富电子。作者设想自由基和硼酸受体之间的极性匹配特点，将在[1.1.1]螺桨烷有机自由基和硼酸受体进行三组分双官能团化反应中发挥重要作用，BCP的桥头碳自由基表现出部分sp2特征，可以优先被更富电子的Bpin型受体捕获，而非Bcat型受体（Fig. 1b）。之前的计算研究也表明，烷基自由基硼化反应中Bpin作为受体的动力学能垒约为15 kcal mol−1，高于烷基自由基加成到[1.1.1]螺桨烷的能垒（11-13 kcal mol−1）。因此，作者设想利用这种能垒差异，通过C1-C3键断裂释放环张力，在[1.1.1]螺桨烷上先进行自由基加成生成BCP自由基，然后BCP自由基被Bpin受体捕获，可以以最简单的方法一步合成BCP-Bpin结构。该体系中自由基来源具有多样性，因为羧酸和有机卤化物是最普遍的自由基前体，这很大程度上决定了该方法将具有非常宽广的底物适用范围。

Fig.2各种烷基自由基与B2pin2反应的竞争实验（图片来源：Nat. Chem.）

为了实现上述转化，如Fig. 2所示，作者首先通过竞争实验考察不同的烷基自由基与Bpin受体的反应性。在390 nm光照条件下，底物1f产生的BCP自由基与双联频哪醇硼酸酯（B2pin2）3a反应，同时分别加入等量的各种烷基自由基前体进行竞争反应，实验结果表明类sp2烷基自由基（如1d和1e）与Bpin受体极性匹配，更有利于进行硼化反应。

Table1.由氧化还原活性酯合成BCP-硼酸衍生物（图片来源：Nat. Chem.）

随后，作者使用氧化还原活性酯1b作为自由基前体，[1.1.1]螺桨烷作为BCP骨架来源，3a作为自由基受体及1b的活化试剂，在光照下进行了三组分反应研究，最终以89%的收率得到目标产物（Table 1）。另外，作者发现连二硼酸B2(OH)4可以替代3a作为硼化试剂，而硼试剂B2cat2效果较差，有无光照及光的波长也对反应有很大影响。

基于最优的反应条件，作者对反应的底物范围进行了考察。如Table 2 所示，非活化的一级烷基自由基（4a-e），硫甲基自由基（4f），苄位自由基（4g-h），二级烷基自由基（4i-p），甚至大位阻的三级自由基（4q-x），均能顺利地参与反应，得到对应的目标产物。为了证明该方法的实用性，一系列含有羧酸基团的天然产物及药物分子均可被引入到该体系中。值得指出的是，上述部分底物反应时使用B2(OH)4作为第三组分也能取得不错的结果，甚至对于三级自由基前体而言反应结果更好。另外，作者还发现从羧酸出发原位制备活性酯中间体，继续在标准条件下反应依然可以顺利地得到三组分反应产物（Table 2）。

Table2.原位活化羧酸合成BCP-Bpin（图片来源：Nat. Chem.）

Table3.卤代物合成BCP-硼酸衍生物（图片来源：Nat. Chem.）

随后，作者将目光转向卤代物，因为卤代烷烃已被证明在光照或加热条件下，经原子转移自由基加成历程，可以与[1.1.1]螺桨烷反应得到BCP卤代物。受到前人工作的启发，作者使用Suginome硼烷3b，一种硅硼试剂，硅硼键均裂产生硅自由基引发卤原子转移生成自由基，含硼部分（Bpin）则作为BCP自由基受体。如Table 3 所示，作者也对卤代物参与的三组分反应进行了研究，并建立了最优反应条件。对卤代物进行考察时发现，一系列烷基、芳基、杂环卤代物均能顺利的参与反应，可以将多种类型的官能团引入到BCP-Bpin结构中。另外，关于BCP-Bpin的官能团转化已被广泛研究和报道，为了进一步证明产物官能团转化的可行性，作者首先通过一锅法将BCP-Bpin转化为BCP-三氟硼酸钾盐，进而实现了一系列光氧化还原的官能团化反应（Fig. 3）。

Fig. 3BCP-BF3K的合成及其光氧化还原转化（图片来源：Nat. Chem.）

最后，作者对反应的机理进行了研究（Fig. 4）。首先，在上述两个合成体系中加入自由基捕获剂TEMPO，观察到BCP-TEMPO加合物且并未得到目标产物，证实了反应为自由基历程（Fig. 4a）。自由基钟实验结果表明烷基自由基加成到[1.1.1]螺桨烷比加成到缺电子烯烃上的时间快得多（Fig. 4b）。紫外可见光分析表明体系中只存在自由基前体的吸收峰，并且没有观察到红移现象，不能证明反应产生了EDA复合物，继而说明自由基的生成是通过直接光激发自由基前体来完成的。从两个具有不同电子密度的BCP底物的对照实验结果发现，C1–C3的场效应对副产物[2]staffane的生成有巨大影响，作者认为主要是因为C1位取代基对BCP自由基的亲电性及几何构型有很大影响。

作者根据一系列机理探究实验及前人的研究，提出了多组分硼化反应的机理（Fig. 4e）。在起始阶段，氧化还原活性酯在390 nm光照下被激发，变成强氧化剂与phthalimide-B2pin2加合物进行单电子转移自由基中间体20，卤化物也可以通过类似的途径得到自由基20，随后进入链增长被[1.1.1]螺桨烷捕获，通过释放其环张力得到自由基21，然后与硼试剂B2pin2/Me2PhSi-Bpin作用得到中间体22/22′，最后经历B-B或Si-B键断裂生成最终BCP-Bpin产物，所得到的B/Si自由基23/23′会作为自由基引发剂进行下一个催化循环。

Fig. 4反应机理研究（图片来源：Nat. Chem.）

总结

Gary A. Molander教授课题组利用无金属参与的多组分反应合成BCP-Bpin类化合物，为各种各样的BCP砌块提供了非常便捷的合成方法。反应的自由基历程使得两种广泛可用的原料——羧酸和有机卤化物均能顺利进行，从而保证了底物的广谱性。该反应还具有优异的化学选择性，使各种官能团，包括α-杂烷基、张力较大的烷基、烯基和（杂环）芳基引入在BCP骨架上。产物通过直接转化得到稳定的BCP-三氟硼酸钾盐，进一步参与光氧化还原介导的转化以构建有价值的C-C和C-N键，进一步提高了该方法的实用性。此方法有望将更多的官能团引入到BCP-Bpin结构中，也将有更多的自由基受体可以取代硼受体，从而生成其他结构多样化的BCP衍生物，进一步发挥BCP自由基的sp2特性。

文献详情：

Weizhe Dong , Expédite Yen-Pon , Longbo Li , Ayan Bhattacharjee , Anais Jolit, Gary A. Molander *. Exploiting the sp2 character of bicyclo[1.1.1]pentyl radicals in the transition-metal-free multi-component difunctionalization of [1.1.1]propellane.

Nat. Chem. 2022. https://doi.org/10.1038/s41557-022-00979-0