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自己的粪便自己用,《细胞》发现自体粪便菌移植具治病潜力!

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▎药明康德内容团队编辑

在我们的肠道中,居住着无数共生的微生物居民,它们在能够敏感地察觉周围环境的微小变化,适应并繁衍下去,与身体达成一种和谐共存的状态。

而肠道微生物也与许多疾病,如肥胖、糖尿病甚至癌症的发生具有密不可分的联系,它们可以帮助维持稳态,预防疾病;但微环境被破坏,种群平衡被打破时也会成为疾病的帮凶。


自体的大肠杆菌经改造后拥有潜在的治疗用途(图片来源:THOM LEACH)

因此,现在有一种治疗疾病的思路便是通过人工移植来提升有益微生物的比例,现在研究得比较多的移植对象是实验室工程化的大肠杆菌。

当然,要想享受好处首先要保证外来的微生物能够存活下去。

但这一过程就好比我们家里突然闯入了一群外人,说要在这里住下来,作为原本的主人当然不会轻易同意。肠道微生物也是如此,原本定植的菌落更熟悉人体的环境,而新加入的工程化菌则需要重新进行适应,那么竞争力肯定也比不过原住民,会逐渐被后者清除或者自行消失。

“对这些非原住民,我只能祝它们好运,”加利福尼亚大学圣地亚哥分校的Amir Zarrinpar博士表示,“从来没有生活在肠道的细菌很难在其中获得一席之地。

如果不是实验室培养的大肠杆菌呢?

据研究团队发表于《细胞》的全新研究,Zarrinpar博士和同事决定绕过平时从实验室培养的大肠杆菌,转而直接从宿主的粪便中获取大肠杆菌。


这些粪便样本提取的大肠杆菌已经经历过内部环境,并且还有可能已经摄取和整合过病原体的基因。

现在既然它们已经在体外了,研究者唯一要做的就是模拟病原体的基因整合过程,当然引入的是有益的基因。比如,新研究尝试让小鼠粪便提取的大肠杆菌额外获得了胆盐水解酶(BSH)的基因。BSH可以使胆盐发生生化转变,并影响个体的代谢功能。


▲小鼠自身粪便中提取的大肠杆菌经过改造后可以再次用于小鼠体内(图片来源:参考资料[2])

在体外进行工程化处理后,研究者向小鼠体内移植了部分改造的大肠杆菌。根据长期观察,这些细菌可谓是如鱼得水,生存状况非常好,接受移植的8只小鼠在110天后,仍然能够在它们肠道中检测到工程化的大肠杆菌

而与之对照的是,那些移植了实验室菌株的小鼠体内几乎很快就难觅这些大肠杆菌的踪影。可以肯定的是,额外引入有益基因并不会干扰原住民的生长状况。

而这种移植的好处同样显而易见,只需一次处理,小鼠的整个肠道就能布满表达BSH的大肠杆菌。在检测中,研究者确认处理过的小鼠几乎可以一生都有着很高的BSH活性,而经过移植的糖尿病小鼠病情进展速度明显减缓


改造的大肠杆菌可以长期在小鼠体内生存(图片来源:参考资料[2])

研究表明,相同的处理条件下,自体大肠杆菌移植要显著优于实验室菌株,几乎一次治疗就可以高枕无忧了。

而未来,人类很有可能可以借助自己的粪便来治疗疾病,在这项研究中,研究者也处理了人类粪便样本中的大肠杆菌,确认小鼠大肠杆菌的基因改造同样适用于人类肠道菌株。

在此前,研究者需要解决基因工程的效率问题,从他们的数据来看,自体大肠杆菌对外来的基因非常抗拒,外来基因植入的效率只有实验室菌株的1/100。对此,Zarrinpar博士表示很乐观,“现在已经有非常多的基因工程工具可供使用,未来会极大提升我们的工程效率。”

研究团队下一步计划利用这一技术来测试治疗许多慢性和基因疾病的效果,借自己的粪便治病或许不再遥远。

参考资料:

[1] Amir Zarrinpar, Intestinal Transgene Delivery with Native E. coli Chassis Allows Persistent Physiological Changes, Cell (2022). DOI: 10.1016/j.cell.2022.06.050.

[2] E. coli engineered from stool samples can survive the hostile gut environment long enough to treat disease. Retrieved August 5, 2022 from https://phys.org/news/2022-08-coli-stool-samples-survive-hostile.html

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