最新！曹雪涛等团队再发重磅文章

需要进一步研究形成转移前生态位 (PMN) 以促进肺转移所需的细胞和分子成分。据报道，肺上皮细胞在肺稳态中表现出免疫调节作用，并在肺转移中介导免疫抑制性 PMN 形成。

2022年8月1日，海军军医大学/浙江大学/中国医学科学院基础医学研究所曹雪涛及海军军医大学顾炎等多团队合作在PNAS 在线发表题为“Tumor-polarized GPX3+ AT2 lung epithelial cells promote premetastatic niche formation”的研究论文，该研究通过单细胞测序，确定了肺泡 2 型 (AT2) 上皮细胞的肿瘤极化亚群，其在 PMN 中谷胱甘肽过氧化物酶 3 (GPX3) 的表达增加和白细胞介素 (IL)-10 的高产量。产生 IL-10 的 GPX3+ AT2 细胞抑制 CD4+ T 细胞增殖，但增强了调节性 T 细胞的生成。

从机制上讲，GPX3+ AT2 细胞需要肿瘤外泌体诱导 GPX3 表达才能优先产生 IL-10通过稳定缺氧诱导因子 1 (HIF-1α) 和促进 HIF-1α 诱导的 IL-10 产生。因此，AT2 细胞中 GPX3 的条件性敲除抑制了自发转移模型中的肺转移。总之，该研究结果揭示了肿瘤极化 GPX3+ AT2 细胞在促进肺 PMN 形成中的作用，增加了对肺转移中免疫逃避的认识，并为干预肿瘤转移提供了潜在的靶点。

基质细胞的免疫属性调节免疫细胞的发育和功能，从而决定免疫和炎症反应的类型和强度。在肿瘤条件下，肿瘤细胞会利用基质细胞塑造局部免疫微环境，从而促进肿瘤的进展和转移。已提出转移前生态位 (PMN) 的概念，以更好地描述播散性肿瘤细胞与其微环境之间的串扰，尤其是转移器官中的基质细胞。

肿瘤分泌的肿瘤源性分泌因子和靶器官中的细胞化合物共同作用，为肿瘤传播到远处转移部位准备“土壤”。免疫抑制是 PMN 的关键标志之一，它可以防止播散的肿瘤细胞受到免疫攻击。然而，需要充分研究基质细胞及其相关分子在转移器官中免疫抑制和 PMN 形成中的作用。

在许多癌症中，肺转移很常见，是一个致命的决定因素。肺驻留细胞和募集细胞（包括上皮细胞、淋巴细胞和巨噬细胞）的相互连接网络对于生理条件下的肺稳态至关重要，而且对于携带肿瘤的宿主的肺转移也至关重要。肺基质细胞（包括成纤维细胞和上皮细胞）可以通过分泌趋化因子、细胞因子和囊泡物质来募集骨髓来源的细胞，从而为肿瘤细胞的定植创造支持性和免疫抑制性的微环境。例如，为了应对持续的肿瘤和基质教育强化，积累的中性粒细胞、减少的效应和细胞毒性 T 细胞以及极化的巨噬细胞是肺 PMN 中免疫抑制的重要介质。

AT2细胞中GPX3的CKO抑制肿瘤转移（图源自PNAS ）

特别是在肺中，肺上皮细胞，如鳞状肺泡型 (AT) 1 上皮细胞和分泌表面活性剂的 AT2 细胞，除了气体交换外，对肺部炎症和转移也很重要。此外，肺 Clara 细胞、巨噬细胞和 AT2 细胞的相互作用将 CD11b+ TLR4+ 细胞募集到肺，促进 PMN 的形成。

使用 Lewis 肺癌 (LLC) 和黑色素瘤 B16/F10 的自发转移模型，之前的研究表明，肺上皮细胞负责启动中性粒细胞募集和肺 PMN 形成。从机制上讲，肿瘤来源的外泌体可以被 AT2 细胞摄取并通过外泌体 RNA 刺激其 TLR3 活化，从而诱导 AT2 细胞中中性粒细胞相关的趋化因子分泌并促进 PMN 形成。对肺上皮细胞在肿瘤转移中的深入研究将为 PMN 和器官转移中的免疫抑制提供新的见解，为预防肺转移提供潜在的靶点。

在这里，该研究使用单细胞测序，在荷瘤小鼠的肺中鉴定出产生白介素 (IL)-10 的 GPX3+ AT2 细胞亚群，其抑制 CD4+ T 细胞增殖但增强调节性 T 细胞生成，从而促进 PMN 形成和肺转移。

参考消息：

https://www.pnas.org/doi/abs/10.1073/pnas.2201899119