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导读
近日，南方医科大学药学院程魁教授、刘叔文教授、以及清华大学药学院尹航教授课题组，围绕抑制TLR3与AS治疗进行了研究。相关成果以题为“Small molecule SMU-CX24 targeting Toll-like receptor 3 counteracts inflammation: A novel approach to atherosclerosis therapy”的研究论文发表在药学研究著名期刊Acta Pharmaceutica Sinica B上(APSB，IF 14.91)。
动脉粥样硬化（AS）逐渐被认为是一种慢性炎症性疾病，炎症反应参与AS的发生、发展过程，表现为病理过程中大量免疫细胞的激活和炎症信号传导。研究表明，TLR3异常活化促进细胞损伤和炎症反应等，增加动脉血管斑块沉积，从而加重AS，提示TLR3活化是一个潜在的不良预后因素，药物抑制TLR3是潜在的AS治疗新策略。为此，南方医科大学药学院程魁教授、刘叔文教授、以及清华大学药学院尹航教授课题组，围绕抑制TLR3与AS治疗进行了研究。相关成果以题为“Small molecule SMU-CX24 targeting Toll-like receptor 3 counteracts inflammation: A novel approach to atherosclerosis therapy”的研究论文发表在药学研究著名期刊Acta Pharmaceutica Sinica B上(APSB，IF 14.91)。南方医科大学岑晓红博士为论文的第一作者，程魁教授、刘叔文教授、清华大学药学院尹航教授为共同通讯作者。
首先，采用基于细胞活性的高通量筛选办法，对小分子化合物库的15,700个化合物进行了活性评价，发现了天然产物玫瑰树碱（ellipticine）衍生物具有抑制TLR3的活性。通过进一步结构优化和活性评估，获得了结构新颖、特异性、活性更优、和成药性更佳的TLR3抑制剂SMU-CX24，其IC50为18.87±2.21 nM。SMU-CX24具有良好的体内外抗炎活性，表现为体外抑制Poly I:C活化的下游通路关键蛋白和炎症因子释放；体内抑制Poly I:C活化的与动脉粥样硬化相关的黏附因子以及趋化因子表达。
此外，SMU-CX24具有良好的体内外抗动脉粥样硬化活性，表现为体外降低巨噬细胞对oxLDL摄取和炎症反应，抑制oxLDL诱导的泡沫细胞形成；在ApoE–/–小鼠构建的动脉粥样硬化模型中，TLR3抑制剂SMU-CX24干预后，能够明显减少动脉粥样硬化斑块和脂质坏死核心形成，抑制巨噬细胞浸润和降低炎症水平，且有效降低体内血清脂质水平。本研究首次发现通过药物抑制TLR3有利于减缓动脉粥样硬化进展，为临床AS治疗提供新的治疗策略和候选分子。
原文链接：https://doi.org/10.1016/j.apsb.2022.06.001
来源：南方医科大学
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