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导读
近日，南方科技大学化学系助理教授贾铁争课题组报道了一种氧化还原中性的硫亚胺脱氢Chan-Lam偶联方法，温和的反应条件与优良的化学选择性，使得该方法被成功应用于多肽分子的选择性修饰以及蛋白的生物标记中，相关成果发表于杂志Journal of the American Chemical Society。
2009年，Hudson课题组在IV型胶原蛋白里首次发现了天然生物大分子内硫亚胺（S=N）的存在，并揭示出这一结构是多细胞生物面对机械压力的一种进化策略（Science 2009, 325, 1230）。在生物大分子中，特别是多肽和蛋白质上引入硫亚胺结构，将赋予其独特的化学物理性质与新颖的生物活性。然而，N-芳基硫亚胺的传统合成方法，需要强氧化剂或者强碱性条件，因此底物范围受限，无法在生理条件下兼容结构复杂的生物大分子，限制了硫亚胺在药物化学以及化学生物学的进一步研究应用。
贾铁争课题组致力于生物应用导向的化学方法研究（Nat. Commun.2020, 11,2890; ACS Catal.2020, 10, 2633; Nat. Commun.2021, 12,932）。近日，受亚砜配体与金属配位过程中内壳单电子转移机制的启发，该课题组报道了一种氧化还原中性的硫亚胺脱氢Chan-Lam偶联方法，以较高收率和良好的底物兼容性构建了一系列N芳基硫亚胺类化合物。作者将这一铜催化Chan-Lam偶联方法应用到了多肽分子的修饰中。温和的反应条件和生物分子兼容性，也使得该方法可以很好地兼容氨基酸残基中的-OH、-SH、吲哚-NH以及-CONH2官能团，实现了对众多活性多肽分子衍生物的化学选择性修饰，包括内源性多肽分子endomorphin-1、met-enkephalin，以及外源性的七肽活性分子deltorphin I。
在良好的多肽底物兼容性基础上，作者将这一温和高效偶联策略应用于蛋白质的生物标记中。通过对halotag 7蛋白第106位的天冬氨酸羧基残基进行苯硼酸衍生化后，成功得到硼酸底物，与含生物素片段的NH-硫亚胺（1q）进行偶联，以43%的收率生成蛋白分子7，实现了对halotag 7的硫亚胺化修饰，并通过免疫印迹实验在生理学条件下对蛋白质中S=N键的化学稳定性进行了考察。（图1）研究人员通过对照实验以及与宾夕法尼亚大学Kozlowski教授课题组合作的计算化学方法，对该偶联反应机理进行了细致的研究，提出了无外加氧化剂条件下的脱氢偶联反应机理。
图1.多肽分子修饰与蛋白生物标记
贾铁争和宾夕法尼亚大学化学系教授Marisa Kozlowski为论文共同通讯作者，南科大-哈工大联培博士生孟庭庭（实验部分）和宾大化学系博士生Lucille Wells（理论计算部分）为共同第一作者。南科大是论文第一单位。南科大化学系本科生王天信、博士生王金玉、博士后张世硕、教授王杰都对该工作做出了重要贡献。此项研究得到了粤深联合基金、广东省自然科学基金、深圳市诺贝尔奖科学家实验室项目、广东省催化重点实验室、南开大学元素有机化学开放基金等项目的大力支持。
论文链接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.2c04627
来源：南方科技大学
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