周芳芳/张龙揭示靶向USP8提高肿瘤免疫治疗的新策略

在癌症的晚期，TGF-β信号在协调免疫逃避中起着中心作用，高TGF-β信号与肿瘤复发、免疫治疗耐药密切相关。肿瘤微环境中的耗竭T细胞会降低T细胞的肿瘤杀伤功能，引起肿瘤细胞免疫逃逸，从而影响抗癌治疗策略的疗效。因此，探索T细胞耗竭的调控机制，研发有效的肿瘤治疗新策略进而提高抗肿瘤免疫治疗是亟待解决的关键问题。

2022年7月11日，苏州大学周芳芳教授和浙江大学张龙教授合作在EMBO J上发表了题为USP8 promotes cancer progression and extracellular vesicle-mediated CD8+ T cell exhaustion by deubiquitinating the TGF-β receptor TβRII的文章，发现了USP8是调控TβRII蛋白水平及其分泌到肿瘤外泌体中的关键去泛素化酶，靶向USP8的抑制剂可拮抗肿瘤细胞中的SMAD信号，并阻断外泌体中TβRII的分泌，同时降低肿瘤特征。USP8抑制剂能够预防T细胞耗竭，同时抑制转移并改善癌症免疫疗法的治疗优势，因此具有巨大的临床价值和前景。

团队通过DUB筛选策略发现去泛素化酶USP8是促肿瘤转移因子。USP8通过直接结合、去泛素化并稳定细胞膜上的TβRII水平，并促进其分泌到外泌体。因此，USP8能够促进TGF-β/SMAD诱导的上皮间质转化、肿瘤细胞的侵袭和转移，同时增加外泌体TβRII导致的T细胞耗竭。同时，USP8在乳腺癌患者肿瘤样本中高表达，与TβRII蛋白水平呈正相关，USP8高表达的乳腺癌患者生存期短。基于USP8调控TβRII的分子机制，团队合成并验证了特异性阻断USP8 酶活性的小分子抑制剂，并证明该抑制剂有效降低了TβRII的稳定性，拮抗肿瘤细胞中的SMAD信号，阻断TβRII外泌体的分泌，同时降低肿瘤特征，逆转T细胞耗竭，增强抗肿瘤免疫，特别是与免疫检查点抑制剂联合使用，在动物模型水平上能显著抑制肿瘤转移和增强抗肿瘤免疫，为肿瘤免疫治疗提供了新的策略。

本项成果不仅揭示了TβRII蛋白在细胞内和外泌体中的调控机制，也为乳腺癌免疫治疗联合DUB抑制剂提供了理论基础和实验依据。

苏州大学生物医学研究院谢枫副教授为本文的第一作者，苏州大学周芳芳教授和浙江大学张龙教授为本文的通讯作者。

https://www.embopress.org/doi/abs/10.15252/embj.2021108791

制版人：十一

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