Angew：可见光光催化脱羧膦酰化反应合成α-氨基膦酸酯类化合物

导读

近日，英国布里斯托大学Varinder K. Aggarwal教授课题组报道了一种新型且简便的可见光光催化α-氨基酸衍生物的脱羧膦酰化反应，合成了一系列α-氨基膦酸酯类化合物，涉及脱羧自由基-极性交叉过程。同时，一系列天然和合成氨基酸均与体系兼容。此外，该策略还可用于药物分子的后期衍生化实验。

正文

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

氨基膦酸是氨基酸的类似物，其中羧酸基团被膦酸或膦酸酯取代。半个多世纪前，化学家们已发现α-氨基膦酸及其衍生物具有多种生物活性，并对其进行了相关的研究。在药物设计中，α-氨基膦酸通常用作α-氨基酸单元的替代物，例如，抗菌和抗真菌剂alafosfalin、亮氨酸氨基肽酶抑制剂phospholeucine和天然存在的三肽血管紧张素转换酶抑制剂K-26（Scheme 1A）。

α-氨基膦酸在药物设计中的巨大应用潜力激发了化学家对其进行合成研究。目前，大多数报道的方法是Kabachnik-Fields反应的简单变形（Scheme 1B），这种强大的三组分phospha-Mannich反应（羰基、胺和二烷基或三烷基亚磷酸酯）是合成α-氨基膦酸酯1最为通用的方法，同时化学家们也对其进行了广泛的研究。然而，鉴于α-氨基膦酸是最常用作α-氨基酸2的过渡态类似物，而合成它们最具吸引力的途径是通过将原始α-氨基酸（或肽）中的羧酸基团直接取代为膦酸酯。这种脱羧膦酰化将受益于易于获得的α-氨基酸，并且可避免从头合成膦酸酯类似物的要求。尽管具有这些优势，对于氨基酸的脱羧膦酰化反应仍有待进一步探索。对于此类脱羧反应，主要用于形成亲电的“Hunsdiecker-型中间体”（Scheme 1B），如α-卤代胺和缩醛胺。其中，初始氧化步骤需要强化学计量氧化剂或电化学方法。随后，生成的Hunsdiecker-型中间体与强Lewis酸反应，重新形成亚胺离子并实现膦酰化反应。然而，强氧化剂和强Lewis酸的使用不可避免地限制了底物的范围。

与Hunsdiecker-型两步合成法相比，可见光光氧化还原催化的脱羧官能团化是一种简单且温和的策略，并已广泛用于将羧酸及其衍生物转化为烷基自由基中间体。然而，将这种方法应用于α-氨基膦酸酯的合成具有挑战性：（i）烷基自由基很少对大多数膦化合物进行有效的自由基加成，（ii）许多膦源，例如三苯基膦，具有氧化还原活性。近日，Varinder K. Aggarwal教授课题组报道了一种通过自由基-极性交叉过程可实现易得的α-氨基酸衍生物原位生成N-酰基亚胺配合物（Int-II），随后在Arbuzov-型膦酰化反应中用亲核P(III)试剂进行捕获，合成了一系列α-氨基膦酸酯类化合物（Scheme 1C）。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

首先，作者以脯氨酸衍生物3s和三甲氧基膦作为模型底物，进行了相关脱羧膦酰化反应条件的筛选（Table S1和S2）。当以4CzIPN作为有机光催化剂，TFA作为添加剂，在乙腈溶剂中于蓝色LED辐射下室温反应2 h，可以91%的收率得到α-氨基膦酸酯产物5s。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

在获得上述最佳反应条件后，作者对N-羟基邻苯二甲酰亚胺酯3的底物范围进行了扩展（Scheme 2）。首先，具有强疏水性侧链的底物，均可顺利与4反应，获得相应的产物5a-5h，收率为46-94%。具有带电（electronically charged）侧链的底物，也是合适的底物，获得相应的产物5i和5k-5m，收率为49-99%。其次，具有极性无电荷（polar uncharged）侧链的底物，也能够顺利反应，获得相应的产物5na-5nb和5o-5q，收率为40-93%，但非对映选择性低。具有一些特殊（special case）侧链的底物，可获得相应的产物5r、5s和5s’，收率为32-90%。其中，由于中间一级自由基的形成和随后的氧化具有难度，导致产物5r的收率较低。具有一些非常规侧链的底物，也与体系兼容，获得相应的产物5t-5z，收率为29-98%。其中，由于电子因素（electronic factors）导致产物5x的收率较低。值得注意的是，该策略还可对肽衍生物以及药物分子进行相应的后期修饰，如5aa-5ac，收率为50-94%。然而，组氨酸和无环丝氨酸衍生物，在该条件下未能发生反应。此外，除了Boc基团外，氮上含有其它取代基（-Me、-Ac、-Fmoc、-Cbz、-Bz和-Ts）的底物，也与体系兼容，获得相应的产物5ad-5ai，收率为19-79%。值得注意的是，上述的策略与Hernández课题组所开发的方法（Tetrahedron Lett.2005, 46, 7807.）相比，具有更高的反应性。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

最后，作者对反应机理进行了进一步的研究（Scheme 3）。首先，3ak与3al在标准条件下反应，均生成相同的产物，从而表明在脱羧后，α-氨基自由基经硫自由基的消除生成烯胺中间体Int-IV，经质子化可获得脱硫的N-酰基亚胺Int-IIa，可被亚磷酸酯捕获生成产物5a。（Scheme 3A）。类似的过程也可能是tosyl-保护的α-氨基膦酸酯5ai收率低的原因，其在形成α-氨基自由基后，可以消除亚磺酰基（sulfinyl）自由基以形成亚胺（Scheme 3B）。通过LC-MS对伯胺7的观察证实了这一竞争性的过程。基于上述的研究以及相关文献的查阅，作者提出了一种合理的催化循环过程（Scheme 3C）。首先，在光催化剂4CzIPN（PC）激发后，TFA对氧化还原活性酯3s的质子化显著降低了其还原电位，使激发态光催化剂（PC*）与3s-H+进行单电子转移，生成α-氨基自由基Int-I和PC+•。由于其高还原电位，排除了光催化剂对亚磷酸三甲酯的氧化作用。随后，α-氨基自由基Int-I可被PC+•氧化，经自由基-极性交叉过程，直接生成N-酰基亚胺离子Int-II并在其基态再生光催化剂。紧接着，Int-II可被亚磷酸三甲酯捕获，生成鏻离子（phosphonium ion）Int-III，其经由三氟乙酸盐促进的Arbuzov型去甲基化，从而获得所需的α-氨基膦酸酯产物5s。此外，Int-II也可以在非循环过程中被邻苯二甲酰亚胺捕获，形成不需要的缩醛胺6。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

总结

英国布里斯托大学Varinder K. Aggarwal教授课题组报道了一种新型有机光氧化还原催化策略，可通过α-氨基酸衍生物直接合成α-氨基膦酸酯衍生物。同时，该反应具有操作简单、收率高、反应条件温和、底物范围广泛等特点。此外，该策略还可用于肽和药物分子的后期衍生化实验。

文献详情：

Dominik Reich, Adam Noble, Varinder K. Aggarwal*. Facile Conversion of α-Amino Acids into α-Amino Phosphonates by Decarboxylative Phosphorylation using Visible-Light Photocatalysis. Angew. Chem. Int. Ed. 2022. https://doi.org/10.1002/anie.202207063