中科西部细胞：肿瘤干细胞-免疫细胞的交叉对话

细胞异质性和具有免疫抑制性质的肿瘤微环境是相对独立的，但二者却是协同驱动肿瘤进展和研究治疗耐药性的基础条件。近年来的研究也重点突出了这些细胞内和细胞外机制之间复杂的相互作用。肿瘤干细胞（CSCs）和肿瘤微环境中浸润性免疫细胞群之间的相互沟通是此类相互作用的典型范例。2021年8月美国俄亥俄州勒纳研究所，克利夫兰诊所以及克利夫兰综合癌症中心的研究人员于《Nature Reviews Cancer》杂志发表了一篇名为“Cancer stem cell–immune cell crosstalk in tumour progression”的综述，作者对肿瘤干细胞与免疫细胞的交叉对话进行了系统性概述。从这一观点出发，作者讨论了能同时诱导CSCs和重新编码免疫应答的信号通路，这些信号通路可以促进肿瘤免疫逃避、转移和复发。作者进一步关注了可以影响CSCs与免疫细胞交叉对话的生物影响因素。最后，作者讨论了可以同时调控CSCs生态位与免疫监视的靶向机会。

细胞异质性是一个长期被我们重视的研究方向，它不仅是肿瘤进展的标志，也是我们了解肿瘤侵袭性和治疗癌症耐药框架的重要环节。这个框架的其中一个方面就是肿瘤干细胞（CSCs）假说，其中涉及到肿瘤治疗耐受性和肿瘤启动细胞群。尽管明确定义CSCs充满挑战，这是因为CSCs群体本身不仅存在异质性，而且和患者之间的关系也存在变异性，但是目前CSCs群体已经在多种癌症的研究中得到了功能验证，并从中揭示了一系列细胞内和细胞外的分子机制，并且这些机制恰恰是肿瘤生长和治疗耐药性的分子基础。CSCs信号通路目前已成为临床初期治疗开发工作的重点评价内容。CSCs研究的另一个方面集中在细胞与外界即肿瘤微环境的相互作用，这依赖于一系列的双向细胞分子机制来促进肿瘤生长。这些相互作用目前也被考虑为治疗的发展方向。 利用免疫系统可识别并有效消除肿瘤，对于众多晚期癌症来说，细胞靶向疗法已经从理论上的可能性变成了一种可行的治疗选择。尽管这些策略都是基于系统靶向原致癌基因的免疫细胞或激活抗肿瘤免疫反应，但肿瘤微环境中改变免疫细胞功能的分子机制尚未完全阐明。此外，肿瘤微环境的相互作用可能是改变获得性耐药性的基础，因为肿瘤微环境通常被认为是免疫抑制性微环境。另一个混淆变量是免疫细胞谱系如何与CSCs相互作用，因为免疫逃避和CSCs都被认为是肿瘤生长和转移扩散的组成部分。此外，最近研究表明，在21种实体恶性肿瘤研究中，高肿瘤干细胞原性与较差的免疫反应息息相关，这也突出体现了这两种促进肿瘤发生途径的潜在相互作用。在这些关联的基础上，本文的目的是评估我们目前对肿瘤中CSCs与免疫细胞相互作用的理解，以确定这些相互作用是如何驱动肿瘤生长，从而确定新的双重CSCs靶向和免疫治疗策略，并为未来的治疗发展努力。 为了评估CSCs -免疫细胞之间的相互作用，我们将重点放在信号传导通路上，这些通路通常用于自我更新和免疫重新编码，并促进免疫逃避、肿瘤生长和转移以及治疗耐药性。此外，在个体免疫细胞谱系的背景下，我们检验这些传导通路信号，目的是鉴别此类免疫细胞是原位来源还是浸润肿瘤微环境产生的。我们也提供了细胞水平和分子水平机制的范例，包括相互放大CSCs维持和免疫抑制。最后，我们整合这些主题以突出靶向机会，同时减弱肿瘤微环境中的CSCs维持和减少免疫抑制。

髓样细胞

肿瘤浸润性髓系细胞是一种异质性细胞系，包括起源于常见骨髓祖细胞的单核细胞、髓系来源的抑制细胞（MDSCs）、粒细胞、巨噬细胞和树突状细胞（DCs），以及起源于卵黄囊或胚胎肝脏单核细胞的组织内巨噬细胞。尽管它们的个体发生和激活状态存在差异，且每种髓系细胞群对癌症进展的相对贡献也是因肿瘤类型不同而不同，但这些不同的细胞类型都与CSCs均存在相互作用。人们越来越多地认识到这一相互交流轴的原致癌作用。这些相互作用点构成了多种癌症的肿瘤微环境重编程的潜在治疗靶点（见图1）。

图1 独特的中介因素信号通路—癌症干细胞和先天免疫细胞之间的对话

单核细胞和巨噬细胞

CSCs -免疫细胞的相互作用最好定义在肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）的背景下，因为CSCs可以从组织原位巨噬细胞或不成熟单核细胞分化而来。组织原位巨噬细胞在胚胎发育过程中迁入器官，通过建立不同的表达程序对一组特定的环境因素做出多样化的反应，并根据其解剖位置执行特定的功能来维持器官的内稳态。研究已经证明，组织原位巨噬细胞是成人干细胞生态位的组成部分，这增加了CSCs利用这种内稳态机制维持其生存的可能性。 虽然体外研究已经将巨噬细胞分为对立的两类表型，包括促炎型M1和免疫抑制型M2，但TAMs可以以一系列活化状态存在，而且空间和时间的变化使其活化状态进一步复杂化。一定程度上可以说这种变化是由肿瘤微环境的演化需求和原致癌源性巨噬细胞种群的来源决定的。TAMs由产前来源的巨噬细胞和血液来源的巨噬细胞组成，前者在成年期通过局部增殖保留在某些器官中，后者则得益于或来源于组织内巨噬细胞原位池的更新。在肿瘤细胞和基质细胞产生的众多控制单核细胞和巨噬细胞浸润和存活的因子中，C- C基序趋化因子2（CCL2）和巨噬细胞集落刺激因子1（CSF1）是这一行为的主要调节因子。因此，在小鼠乳腺肿瘤早期，CCL2-C-C趋化因子受体2型（CCR2）信号通路促进了单核细胞中的内流，这是肿瘤后期转移扩散的一个重要步骤。CSC对于不同肿瘤类型的单核细胞募集至关重要，因为在富含CSC的条件下CSC对于不同肿瘤类型的单核细胞募集至关重要，因为在富含CSC的条件下（球形培养）生长的患者源性或小鼠胆管癌、肝细胞癌（HCC）或胶质母细胞瘤细胞的上清液中的促瘤巨噬细胞因子水平升高，包括CCL2、CCL5、CSF1、生长分化因子15（GDF15），白细胞介素-13（IL-13）、转化生长因子-β（TGFβ）、骨膜素或WNT诱导的信号蛋白1（WISP1）（图1a）。随后用来自这些球形培养物的条件培养基处理巨噬细胞，可在体外告知与免疫抑制功能相关的标记物的表达，表明CSCs可能影响TAMs的极化状态生长的患者源性或小鼠胆管癌、肝细胞癌（HCC）或胶质母细胞瘤细胞的上清液中的促瘤巨噬细胞因子水平升高，包括CCL2、CCL5、CSF1、生长分化因子15（GDF15），白细胞介素-13（IL-13）、转化生长因子-β（TGFβ）、骨膜素或WNT诱导的信号蛋白1（WISP1；也称为CCN4）（图1a）。随后用来自这些球形培养物的条件培养基处理巨噬细胞，可在体外告知与免疫抑制功能相关的标记物的表达，表明CSCs可能影响TAMs的极化状态。 反过来，TAMs可分别通过可溶性介质，如IL-6、TGFβ、WNT配体和多养素，或通过共培养实验确定的juxtacrine信号通路（图1 a）来培养CSCs表型。巨噬细胞与CSCs的信号传导通路，即通过受体-酪氨酸蛋白磷酸酶-ζ类型（PTPRZ1）和ephrin类型受体4（EPHA4），而其他受体目前尚未阐明，另通过活化的核因子-κB（NF -κB），AKT与信号转导和转录激活因子3（STAT3）增加自我更新（公认的CSCs球体形成和肿瘤形成能力）（图1 a）。重要的是，CSCs通过表达免疫调节因子来聚集TAMs的能力与干细胞表观遗传编程和CSCs转录活性是相互交叉的。例如，在人类转移性前列腺癌细胞系中，Polycomb抑制性复合体1（PRC1）依赖的染色质重构是CSCs表达下游CCL2所必需的。在HCC小鼠模型中，CCL2和CSF1的表达是由Hippo通路效应蛋白Yes-相关蛋白（YAP）的激活驱动的，它也是肝细胞脱分化和CSCs增殖所必需的。 这些观察结果突显了CSCs -巨噬细胞相互对话的复杂性，并强调了其对同时靶向免疫抑制和干细胞表型的影响。然而在上述的HCC模型中，单独抑制CCL2-CCR2轴对降低CSCs发生率无效，且CSF1受体（CSF1R）抑制剂却有不同程度的临床试验成功案例。这些局限性可能是由于抗肿瘤髓系细胞的非特异性消除和代偿机制的存在，因此需要对联合方法进行试验。WISP1和骨膜蛋白是这些靶点之一，因为它们的下调不仅降低了肿瘤浸润髓细胞发生的概率，并延迟了临床前胶质母细胞瘤模型中的肿瘤生长，但缺点是它们缺乏应用于临床的特异性抑制剂。相应地，CSCs不仅使巨噬细胞极化到原始状态，而且还利用保护机制避免巨噬细胞的吞噬作用。CD47 ' don ' t eat me '信号在表达CSCs表型标记的白血病、HCC、胰管腺癌（PDAC）和肺癌细胞中上调。临床前研究表明，阻断CD47信号调节蛋白- α（SIRPα）轴可以触发疾病模型中的肿瘤吞噬作用。最近的一项I期临床试验确定，人源化的抗CD47抗体在晚期癌症患者中具有良好的耐受性，这表明抑制CD47具有翻译潜能。这些观察结果突出了TAM的聚集和极化增强，CSCs活性以及与生存率增加和临床功能预后的复杂相互作用。尽管参与该病理轴的独特介质组可能因肿瘤类型而异，但是干扰这种CSCs-TAM通信方式以及激活抗肿瘤巨噬细胞的肿瘤裂解特性，从而为增加治疗价值提供了概念框架。

髓系来源的抑制细胞和肿瘤相关的中性粒细胞

髓系来源的抑制细胞（MDSCs）是不成熟的骨髓来源的细胞，在恶性肿瘤和浸润性肿瘤患者中容易进展。除了作为恶性肿瘤的标记物，MDSCs还会抑制抗肿瘤免疫反应，削弱抗癌治疗的效果。单核细胞MDSCs（M-MDSCs）和多形核MDSCs（PMN-MDSCs）是MDSCs的两个亚群，参与到肿瘤生长和转移扩散的不同阶段。肿瘤相关中性粒细胞（TANs）是一种潜在的与PMN-MDSCs密切相关的第三种细胞类型。基于PMN- MDSCs功能翻译和转录组特征，尽管它被广泛接受为与炎症中性粒细胞不同的人群，但是TANs和PMN- MDSCs之间的区别目前仍没有很好的定义。MDSC亚型和TANs之间的差异，这虽然与它们在肿瘤微环境中复杂而独特的作用有关，但也可能取决于癌症类型。 最初的观察表明，将MDSCs与患者来源的原发性卵巢癌组织共培养，通过刺激肿瘤细胞中的miR-101和阻断羧基末端结合蛋白2（CTBP2），可以促进肿瘤细胞球体形成和ALDH表达。随后的研究发现在胰腺癌和乳腺癌中，M- MDSCs是CSCs表型的主要驱动因素。在人胰腺癌组织中检测到高水平的M- MDSCs，能够在培养的小鼠肿瘤细胞系中增加ALDH+干细胞的概率，并在皮下植入这些细胞后可增加体内肿瘤的生长速率。同样，在人类乳腺肿瘤组织和小鼠乳腺癌模型中，M- MDSCs占肿瘤浸润MDSCs的大多数。机制分析表明，肿瘤细胞通过激活Notch信号通路和持续的STAT3磷酸化可提高M- MDSCs一氧化氮合酶2基因（Nos2）的表达和一氧化氮的产生，从而促进了CSCs表型（图1 c）。在小鼠乳腺癌细胞系中，当与M-MDSCs共培养时，vimentin和磷酸化的STAT3水平增加，而NOS2的药物抑制逆转了这一效应。类似地，用MDSCs培养人乳腺癌细胞株会导致ALDH+分数的增加，而自我更新则可被NOS2抑制剂和抗IL-6抗体联合阻断。重要的是，这不是一个单向的关系，这是因为CSCs聚集MDSCs可限制T细胞的活性，并为肿瘤生长创造一个有利的环境。这可以通过依赖于CSCs的STAT3和精氨酸酶（M-MDSCs抑制功能的标记物）水平的升高来实现，但是这些水平尚未明确定义的介质来实现。然而，巨噬细胞迁移抑制因子（macrophage migration inhibitory factor，MIF）是CSCs分泌的促进M-MDSC在胶质母细胞瘤微环境中积累和生存的因子之一。

图2 CSCs直接或间接通过免疫抑制骨髓细胞干扰T细胞活性

在小鼠宫颈癌、前列腺癌和黑色素瘤肿瘤模型中，PMN- MDSCs起主导作用，MDSC的聚集分别由粒细胞集落刺激因子（G- CSF）、CXCL5和TGFβ驱动的（图1 d）。与亲本系引发的肿瘤相比，裸鼠皮下G- CSF过表达人颈部肿瘤的特征是观察到更多的MDSCs和ALDH+肿瘤细胞。在一个鼠前列腺癌模型的基因工程中，CXCL5依赖性的动员CXCR2+ PMN- MDSCs与YAP过度激活有关。CD133+小鼠黑色素瘤细胞（CD133也被称为PROM1）中TGFβ信号的增加与CD133+表达区肿瘤中PMN- MDSCs和TAMs的浸润增加相关，而CD133−表达区则相反。这些观察结果指向保守信号传导机制，如海马- YAP通路和miR-92，它们驱动免疫抑制性髓系细胞进入肿瘤微环境。

反过来，PMN- MDSCs通过多种机制促进癌细胞的干细胞性。人多发性骨髓瘤细胞与PMN- MDSCs共培养可增加肿瘤球体形成的自我更新，并增加NANOG、OCT4和SOX2的相对表达，这些因子均可被PIWI相互作用的RNA 823 antagomir或DNA甲基转移酶3β（DNMT3B）抑制剂所逆转。类似地，PMN- MDSCs通过外泌体S100A9在体外转移，增加了小鼠和人结直肠癌细胞株的STAT3磷酸化、CD133和CD44的表达和球体形成。此外，MDSCs表达的前列腺素E2（PGE2）与体外培养的人宫颈癌细胞株ALDH+部分的扩张有关，因为这种效应可被PGE2抑制剂逆转。

现已有报道在肺癌和HCC中TAN-CSCs存在相互作用。在多个小鼠肺癌模型中，肿瘤衍生的TGFβ被认为是原致癌性TAN极化的调节因子。CSCs衍生的CXCL5也与HCC63小鼠模型中TANs的趋化性有关（图1d）。体外研究表明，TANs还可以分泌TGFβ和骨形态发生蛋白2（BMP2），通过上调NF- κB，重新编码癌细胞，获得干细胞的功能和表型性状，其中包括集落形成能力，这也肯定了TGFβ在TAN-CSCs通讯轴中的双向作用（图3）。总的来说，这些观察表明MDSCs和TANs支持CSCs，它们是癌症免疫治疗的假定靶点。

淋巴细胞

T细胞和B细胞是免疫监视的重要组成部分，它们在长期的抗原特异性免疫反应中具有重要作用。自然杀伤细胞（NK）和固有淋巴样细胞（ILCs）也起源于普通淋巴样祖细胞，但缺乏抗原特异性受体。除了CSCs利用多种机制逃避免疫监视外，对CSCs如何与淋巴细胞群相互作用的了解甚为有限。胶质母细胞瘤、结肠癌、肺癌、ABCB5+黑素瘤和CD34+白血病的肿瘤球体形成的特征是MHC- I和/或NK细胞受体D（NKG2D）配体表达减少。低水平表达NKG2D配体CD34 +的白血病干细胞和具有MHC -I表达的CD133+胶质母细胞瘤干细胞为体外NK细胞溶菌作用提供保护，这在表型上定义了肺癌和结肠癌干细胞，这是因为减少MHC -I表达与体外细胞毒性杀伤易感性相关。这些差异可能揭示了基于肿瘤类型的NK细胞相互作用的变化，可能意味着在癌症中存在附加因子，起到提示通路本质的作用，或提示选择性NK细胞抵抗CSCs群体富集的存在。为了进一步增加这种复杂性，CSCs可以影响NK细胞的活动。CD133+患者来源的胶质母细胞瘤干细胞分泌TGFβ来限制外周血单个核细胞NKG2D的表达（图3）。鉴于越来越多的证据表明B细胞和ILC在癌症中的失调及其对抗肿瘤免疫的影响，CSCs和这些免疫细胞群之间可能存在未被充分认识的相互作用。在组织再生过程中，肠癌干细胞中依赖于ILC的STAT3磷酸化进一步暗示了CSCs和ILCs之间存在直接沟通的可能性。虽然这些机制有待阐明，但CSCs和T细胞亚群之间复杂的相互作用已得到更好的描述（图2）。

图3 主要调节因子TGFβand STAT3

调节性T细胞和辅助性T细胞17

调节性T细胞（Treg细胞）是在以肿瘤免疫生物学为主要核心作用中抑制T细胞类型中的重要子集，也是以前公认的成年干细胞生态位的组成部分。一般来说，二者分泌趋化因子CCL1，CCL2和 CCL5，从而积极聚集调节性T细胞（图2）。在鼠源胶质母细胞瘤模型中，CCL2介导的Treg细胞迁移依赖于CCR4的表达，这是因为在CCR4敲除小鼠中肿瘤浸润受到限制。CD133+人卵巢癌细胞株具有较高水平的CCL5表达，以CCR5依赖的方式诱导Treg细胞的迁移和IL-10的产生。相比之下，在transwell实验中，CCL1诱导Treg细胞向SOX2+小鼠乳腺癌细胞系迁移，表明有大量的趋化因子可以将Treg细胞聚集到肿瘤微环境中。CCL1、CCL2和CCL5对髓系细胞的转运也至关重要，而髓系细胞的转运能够促进Treg细胞的浸润，表明CSCs通过直接和间接的机制联合驱动Treg细胞的聚集。此外，来自多种肿瘤细胞系的自我更新的CSCs表现出吲哚胺2，3-双加氧酶1（IDO1）和TGFβ的表达升高，这是Treg细胞聚集和生成的两个重要的诱导因子（图2-3）。通过这些介质的产生，CSCs也可以刺激Treg细胞增强CSCs标记物的表达和自我更新，这是通过在小鼠乳腺癌细胞系中增加球体形成来评估得出的结果。 Treg细胞与辅助性T细胞17（T helper 17，TH17）共享前体，这两种类型细胞可以根据环境互相转化。这两个CD4+ T细胞亚群之间的平衡对于调节自我耐受及对抗炎症是至关重要的。由于这种可塑性，IDO1和TGFβ也可以影响肿瘤微环境中的致病性TH17细胞应答。IDO1阻断Treg细胞向TH17细胞的转化，而TGFβ可与IL-6-STAT3通路协同触发这种表型转换。这些观察结果进一步支持TGFβ在调节抗肿瘤免疫反应的综合作用。尽管TH17细胞在癌症的具体作用是有争议的，但是TH17细胞分泌物IL-17明显增加，在多个肿瘤模型中增强了自我更新能力；此外TH17细胞产生的另一种细胞因子IL-22，可诱导肿瘤细胞中STAT3的磷酸化（图2）。综合考虑，Treg细胞和TH17细胞的多用途特性应被广泛研究，以破译它们与CSCs及其他免疫细胞群的相互通信方式，从而实现有效的靶向治疗。

细胞毒性T细胞

CSCs与CD8+ T细胞的相互作用可分为两个方面：CSCs逃避T细胞介导的死亡和抑制T细胞的抗肿瘤特性。从CSCs的角度来看，第一方面可以通过下调CSCs的MHC- I表达，限制CSCs向T细胞提交新抗原的能力。此外，通过对小鼠表皮皮肤鳞状细胞癌的单细胞RNA测序分析表明，对过继T细胞治疗有耐药性的肿瘤细胞的干细胞特性增加。机制研究表明，这些表达CSCs标记物的细胞通过TGFβ依赖的方式上调CD80来逃脱细胞毒性T细胞的杀伤。虽然这些研究表明存在多种免疫逃避机制，但目前我们对治疗效用方面的认识依旧有限。

相比之下，CSCs对T细胞活性的调节是一个更为复杂和明确的过程，它通过直接和间接的等多种途径实现调节。与非CSCs肿瘤细胞相比，CSCs削弱细胞毒性T细胞活性的其中一个机制是通过选择性富集抑制性检查点配体。虽然尚未对CSCs表达的共抑制受体的完整阵列进行研究，但多项研究表明，基于表型标记的表达定义的CSCs具有更高水平的抑制性检查点受体。例如，程序性细胞死亡1配体1（PDL1）的表达在CD44+乳腺癌干细胞，CD133+结肠癌干细胞和CD44+ HNSCC干细胞中明显增高，其次与非癌干细胞相比，CD133+胶质母细胞瘤干细胞中含有V- set结构域的T细胞激活抑制剂1（VTCN1）的表达水平升高（图2）。此外，球形形成的人源性胶质母细胞瘤细胞或人源性胶质母细胞瘤细胞系和人源性结肠癌细胞以及ABCB5+患者源性黑色素瘤细胞，均已被证明在体外可抑制T细胞的增殖和限制共刺激分子的表达。在与CD133+原代人胶质母细胞瘤细胞共培养的T细胞中，磷酸化的STAT3上调可以解释部分活性，但这并不一定是通过CSCs和T细胞之间的直接通信实现的。

值得注意的是，这些研究大多是在体外进行的，并使用的人工培养条件，这限制了它们的翻译潜力。此外，观察到的效果的一部分原因可归因于作为中介的髓系细胞的存在。因此，受损的T细胞活化在一定程度上是由外周血单个核细胞的髓系细胞摄取来自自我更新的CSCs的细胞外囊泡以及随后其分泌的IL-6、IL-10和IL-1β来介导的。CSCs上清液也富集IL-4、IL-6和IL-10，所有这些因子都可以激活肿瘤相关的骨髓细胞的STAT3信号通路，诱导表达如检查点的分子包括VTCN1和PDL1，和生产免疫抑制因子IL-10和TGFβ（图2）。

尽管如此，在髓细胞缺失的情况下，CSCs分泌体仍可直接干扰T细胞效应因子的功能。文献记载的最好的例子之一是腱蛋白C（TNC）。在共培养条件下，细胞外囊泡相关或游离的TNC与T细胞上的整合素受体α5β1结合，可下调AKT和ERK的磷酸化，从而损害细胞增殖（图2）。然而，抑制TNC不足以完全逆转CSCs介导的T细胞抑制，需要进一步研究CSCs衍生的可溶介质，这些介质可以直接影响细胞毒性T细胞的活性。重要的是，新出现的证据表明，不能溶解CSCs的功能失调的T细胞可以通过一种未明确的机制促进乳腺癌细胞系的功能改变和表型干细胞特性。深入了解这些相互作用的机制对于设计针对CSCs抗原的嵌合抗原受体T细胞策略至关重要。

结论

依据观点，我们提供了CSCs与每种免疫细胞谱系相互沟通的实例，以及在各种癌症中相互对话的作用机制。展望未来，我们预计这些知识将有助于指导下一代同时靶向CSCs和病理免疫应答的治疗策略。然而要快速实现这一目标，就需要致力于对具有免疫能力的小鼠模型中CSCs试验的重复，这是通常被忽视的一个问题，因为最初的CSCs观察试验和模型均使用了免疫缺陷小鼠中的人类肿瘤组织。利用真实的细胞表面标记物和/或对CSCs功能活性进行严格验证的报告系统的新模型，可能会刺激一系列新的体内研究，研究内容将会包括这些细胞与免疫系统的相互作用。与此同时，临床前和临床免疫治疗研究将受益于使用了一系列功能分析（包括肿瘤球体形成和体内限制稀释测定）对CSCs的额外评估。随着单细胞和空间分析技术的快速发展，这些研究在定义上会涉及多种免疫细胞谱系和CSCs的复杂相互作用，这个方面具将呈现巨大的潜力。总之，生物学性别、衰老、代谢或微生物组之间相互作用，这些考虑因素将揭示更多的治疗靶点，因为这些因素会单独影响肿瘤生长和免疫反应。

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