戈谢病新药，注射用维拉苷酶α有何独到之处（下篇）

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2022年2月注射用维拉苷酶α（商品名：维葡瑞）在中国商业上市，打破了过去中国戈谢病特异性治疗药物单一的局面，为我国戈谢病患者带来了新的选择与希望。《戈谢病新药，注射用维拉苷酶α有何独到之处（上篇）》已从分子结构、临床疗效（主要为关键血液学和内脏疗效）及安全性方面解析了维拉苷酶α的独到之处，本篇文章与您一起看看维拉苷酶α治疗的其他优势。

戈谢病是一种溶酶体贮积症，其发病机制是由于溶酶体中葡萄糖脑苷脂酶活性缺乏，造成其底物葡萄糖脑苷脂在肝、脾、骨骼、肺、脑等脏器的巨噬细胞中贮积，导致多器官受累[1,2]。其中，骨病累及超过80%的Ⅰ型和Ⅲ型戈谢病患者；骨骼受累患者常有急性或慢性骨痛，部分患者可出现病理性骨折，严重者出现骨危象 （严重骨痛急性发作，伴发热及白细胞增高、红细胞沉降率加快） ；另外，值得注意的是，骨病通常是隐匿且进展性的，轻重不一，由于骨痛、致残和需骨科治疗，骨病进展后对戈谢病患者的生活质量影响极大[2]。

酶替代治疗 （ERT） 可特异性地补充患者体内缺乏的酶，减少葡萄糖脑苷脂在体内的贮积，为对因治疗，是戈谢病的标准治疗方案。ERT能显著改善戈谢病患者的内脏和血液学指标，也可缓解骨痛，维持正常生长发育，提高生活质量[2]。作为一款在人细胞系中生产的戈谢病ERT药物，维拉苷酶α已被国家药品监督管理局遴选入第一批《临床急需境外新药名单》，于2021年在中国获批上市。

那么，维拉苷酶α有何优势，治疗效果究竟怎样呢？我们从骨相关参数、生物标志物葡糖鞘氨醇 （Lyso-Gb1或Lyso-GL1） 数据和真实世界数据方面看看。

骨相关参数数据：维拉苷酶α可改善

骨骼受累，维持儿童正常生长发育

研究证实，维拉苷酶α治疗除了改善戈谢病患者的关键血液学和内脏疗效参数外，还可改善骨骼参数骨髓负荷 （BMB） 、骨密度 （BMD） 、儿童身高和骨龄。

▌维拉苷酶α治疗可显著改善骨髓负荷

针对025试验 [维拉苷酶α给药剂量为60 U/kg，隔周1次（EOW）] 及其扩展研究 （维拉苷酶α剂量逐步减少至30 U/Kg/EOW） 的事后分析显示，维拉苷酶α治疗可显著改善BMB评分 （BMB评分表示为0-8，其中0/1=正常，8=严重浸润） ：基线时患者的中位腰椎 （LS） -BMB评分为6，维拉苷酶α治疗9个月时显著改善 （9个月时相比于基线的中位变化为-2） ，并在5年内持续下降 （5年时相比于基线的中位变化为-5） 且维持至第7年 （图1） 。在5年和7年时，所有可评估患者的BMB评分下降均≥2分 （8例） ，其中63%患者下降≥4分；同时，所有可评估患者的股骨BMB评分下降也均≥2分 （3例，表1） [3]。

图1 中位腰椎BMB评分相对于BL的变化。BMB：骨髓负荷；BL：基线

表1 具有可评估MR图像患者在维拉苷酶α治疗前后的股骨BMB评分

注：– 表示无BMB评分；MR：磁共振；BMB：骨髓负荷

▌维拉苷酶α治疗可使骨密度改善或保持稳定

针对032试验、039试验及其扩展研究044 （3项研究的维拉苷酶α剂量分别为：45 U/kg 或60 U/kg、60 U/kg、60 U/kg） 纵向分析显示，经维拉苷酶α治疗，初治戈谢病患者的腰椎BMD Z评分在前24个月内显著改善，并且在更长期的治疗中仍维持或持续改善 （图2） [4]。

针对034试验及扩展研究044 （2项研究的维拉苷酶α剂量相同：15~60 U/kg） 的分析显示，对于转换为维拉苷酶α治疗 （没有洗脱期，即患者在接受末剂伊米苷酶后的14-30 天接受第1剂维拉苷酶α[5]） 的经治患者，腰椎和股骨颈的BMD Z评分随着时间的推移保持稳定 （将使用双膦酸盐的患者排除后结果也一样，图3） [6]。

图2 线性混合模型估计的腰椎骨密度（BMD）Z评分随时间推移的平均变化和平均百分比变化

图3 基于协变量调整的线性混合模型估计的骨密度（BMD）Z评分随时间推移的变化。括号中的数字表示当时有可用数据的患者数量

▌维拉苷酶α治疗可使身高、骨龄改善或维持稳定

044研究显示，儿童初治患者接受维拉苷酶α治疗2年可改善身高和骨龄，之后仍持续改善 （2年后身高Z 评分和骨龄Z评分均继续增加） ；既往接受伊米苷酶治疗的患儿，转换为维拉苷酶α治疗可使身高和骨龄持续稳定 （治疗后身高Z 评分和骨龄Z评分均一直维持稳定，表2） [7]。

表2 基线、24个月、39个月和51个月时身高和骨龄的中位观察值

注：骨龄异常提前由Z评分＞2定义，而骨龄异常落后由Z评分＜2定义。全程维拉苷酶α人群是指在初始试验（032或039）和扩展研究接受维拉苷酶α的初治患者。转换治疗人群是指先前接受过伊米苷酶治疗、在初始试验（034）和扩展研究换用维拉苷酶α的转换患者。

Lyso-Gb1是一种戈谢病

高敏感性和高特异性生物标志物

Lyso-Gb1是葡萄糖神经酰胺的下游代谢产物，也是一种可用于支持戈谢病的辅助诊断和随访监测的高度敏感和高特异性的生物标志物；戈谢病导致葡萄糖神经酰胺及其脱酰基溶血磷脂——Lyso‑Gb1的累积和显著升高，介导患者的免疫失调和骨病发生，经ERT治疗后可显著下降[2,8]。

▌维拉苷酶α治疗可显著降低Lyso-Gb1水平

一项回顾性、探索性分析纳入032试验、034试验及扩展研究044 （3项研究的维拉苷酶α剂量分别为：45 U/kg 或60 U/kg、15~60 U/kg、60 U/kg） 的戈谢病患者，评估了Lyso-Gb1水平的变化情况。结果显示，开始维拉苷酶α治疗后，初治患者和转换治疗患者 （既往接受伊米苷酶治疗≥2年，研究中转换为维拉苷酶α治疗，给药剂量与转换前给予的伊米苷酶剂量相同） 的Lyso-Gb1水平均显著且迅速下降。在初治患者中，平均Lyso-Gb1浓度从基线时的323.2 ng/mL降至第209周时的60.4 ng/mL，平均降低302.2 ng/mL （82.7%；图 4B） 。在转换治疗患者中，平均Lyso-Gb1浓度从基线时的81.8 ng/mL降至第161周时的52.8 ng/mL，平均降低57.3 ng/mL （52.0%，图4D） [8]。

图4 维拉苷酶α治疗期间的Lyso-Gb1浓度变化情况。（A）初治患者：所有患者（n=22）；（B）初治患者：百分比变化；（C）转换治疗患者：所有患者（n=21）；（D）转换治疗患者：百分比变化。平均值由实心方块表示，中位值由空心圆圈表示。

真实世界数据：维拉苷酶α

长期治疗的耐受性、疗效良好

近期，一项日本的、非干预性、观察性、上市后监测 （PMS） 研究报道了真实世界中维拉苷酶α （60 U/kg，每2周1次） 治疗戈谢病的长期安全性和有效性数据。

该项8年监测研究的头6年中期分析结果显示，共纳入53例患者，Ⅰ型戈谢病患者未报告药品不良反应 （ADR） ，也没有老年患者报告任何ADR。3例 （10.0%） 患者发生的5起ADR被归类为输液相关反应。在疗效方面，给予维拉苷酶α后血小板计数增加，并且在给药期间基本维持在正常范围内 （图5） 。

图5 日本戈谢病患者接受维拉苷酶α治疗后的血小板计数变化情况

结果表明，在日本戈谢病患者中，维拉苷酶α长期治疗的耐受性良好，并且可增加血小板计数，这为维拉苷酶α治疗戈谢病患者的安全性和有效性提供了有价值的真实世界证据[9]。

结语：

上述骨相关参数数据和真实世界数据进一步证实了维拉苷酶α用于戈谢病患者的疗效和安全性，也为维拉苷酶α应用于国内临床实践提供了支持与保障。

参考文献：

[1]中国儿童戈谢病诊治专家共识（2021）.

[2]中国成人戈谢病诊治专家共识（2020）.

[3]Elstein D, Haims AH, Zahrieh D, et al. Impact of velaglucerase alfa on bone marrow burden score in adult patients with type 1 Gaucher disease: 7-year follow-up[J]. Blood Cells Mol Dis. Jun-Aug 2014;53(1-2):56-60.

[4]Hughes DA, Gonzalez DE, Lukina EA, et al. Velaglucerase alfa (VPRIV) enzyme replacement therapy in patients with Gaucher disease: Long-term data from phase III clinical trials[J]. Am J Hematol. 2015 Jul;90(7):584-91.

[5]Zimran A, Pastores GM, Tylki-Szymanska A, et al. Safety and efficacy of velaglucerase alfa in Gaucher disease type 1 patients previously treated with imiglucerase[J]. Am J Hematol. 2013 Mar;88(3):172-8.

[6]Elstein D, Mehta A, Hughes DA, et al. Safety and efficacy results of switch from imiglucerase to velaglucerase alfa treatment in patients with type 1 Gaucher disease[J]. Am J Hematol. 2015 Jul;90(7):592-7.

[7]Smith L, Rhead W, Charrow J, et al. Long-term velaglucerase alfa treatment in children with Gaucher disease type 1 naïve to enzyme replacement therapy or previously treated with imiglucerase[J]. Mol Genet Metab. 2016 Feb;117(2):164-71.

[8]Elstein D, Mellgard B, Dinh Q, et al. Reductions in glucosylsphingosine (lyso-Gb1) in treatment-naïve and previously treated patients receiving velaglucerase alfa for type 1 Gaucher disease: Data from phase 3 clinical trials[J]. Mol Genet Metab. 2017 Sep;122(1-2):113-120.

[9]Sagara R, Ishigaki M, Otsuka M, et al. Long-term safety and effectiveness of velaglucerase alfa in Gaucher disease: 6-year interim analysis of a post-marketing surveillance in Japan[J]. Orphanet J Rare Dis. 2021 Dec 4;16(1):502.

审批号：C-APROM/CN/VPR/0058 审批日期：2022年7月

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