Nature：肥胖不仅加重了炎症病理学，还会抵抗治疗反应

众所周知， 肥胖 是心血管疾病、2型糖尿病、高血压、癌症、慢性肾病和一系列骨骼肌肉病以及精神疾病的重要风险因素，这主要是由于肥胖是一种全身性的慢性炎症状态。

已有研究表明，肥胖和代谢疾病也会影响免疫系统，让患者经历不一样的疾病严重程度以及治疗反应，但导致这一结果的机制和影响在很大程度上仍是未知的。

近日，发表在《Nature》上的一项研究中，来自加州大学旧金山分校（UCSF）和Salk生物研究所领导的研究团队揭示了个体代谢状态的差异如何对炎症和治疗反应产生重大影响，并指出了一种新的精确免疫治疗策略，以克服高脂肪饮食和肥胖引起的病理改变。

湿疹 在临床上称为特应性皮炎（AD），是一种慢性反复发作的炎症性皮肤病。

在这项新研究中，研究人员发现，当给患有湿疹的小鼠使用靶向免疫系统的药物（MC903，维生素D3类似物）治疗时，它们身上增厚、瘙痒的皮损通常会很快愈合。然而，当给高脂肪饮食诱导的肥胖小鼠使用同样的治疗方法时，它们的湿疹反而会变得更加严重。

此前的临床数据表明，同样的问题也出现在人类患者中。从感染、过敏到癌症，肥胖患者通常会经历更严重的疾病过程，并且对某些治疗没有反应，

该团队认为，肥胖可能改变了小鼠和人类炎症的分子基础。

为此，研究人员分析了具有匹配遗传背景的瘦小鼠和肥胖小鼠中活跃的免疫细胞和分子。他们以为会在肥胖小鼠中看到高水平的同一种促炎分子。然而，他们观察到的却是另一种完全不同的炎症反应。

我们都知道，辅助性T细胞是T细胞的一种，它们在免疫反应中扮演中间过程（桥梁）的作用。辅助性T细胞可以被分为三类，即：TH1、TH2和TH17细胞。这些细胞有助于防止机体感染，但也会在自身免疫性疾病或过敏中过度活跃。湿疹就被认为是一种TH2细胞过度活跃引发的疾病。

在患有湿疹的瘦小鼠中，研究人员也观察到TH2细胞过度活跃。然而，在同样情况下的肥胖小鼠中，TH17细胞被激活。这意味着在分子水平上，湿疹在肥胖小鼠中的反应是完全不同的。这也提出了一个问题：对正常或较瘦动物有效的药物是否对肥胖动物也有效？

近年来，科学家们已经开发出旨在通过抑制TH2细胞的反应来治疗湿疹的药物。当研究人员用其中一种药物试图治疗肥胖小鼠时，他们发现，药物不仅没有缓解动物的皮肤炎症，反而使疾病明显恶化。治疗药物反倒成了“罪人”。

1995年，该研究通讯作者、Salk基因表达实验室主任Ronald Evans团队发表的一篇研究中发现PPAR-γ是脂肪细胞的主要调节因子，它也是一种已获批的糖尿病药物治疗靶点。

研究人员怀疑，PPAR-γ 的功能障碍可能介导了肥胖和炎症之间的联系。

当他们使用一种名为罗格列酮的ppar-γ小分子激动剂治疗患肥胖小鼠的湿疹时，动物的皮肤得到了改善，而且，疾病的分子特征从TH17型炎症转换回TH2型炎症。然后，就像在瘦小鼠中观察到那样，靶向TH2炎症的药物也能够有效改善肥胖动物的湿疹问题。

研究人员表示，从本质上讲，这是在不改变体重的情况下，对肥胖小鼠进行免疫“脱脂”。

随后，该团队还对一项大型纵向研究中的人类过敏性疾病患者的数据进行了分析，其中包括59名湿疹患者以及数百名哮喘患者，哮喘是另一种涉及免疫系统反应的疾病。

他们发现，肥胖患者更有可能出现TH17炎症的迹象，或预期的TH2炎症迹象减少。

该团队表示，虽然还需要对人类进行更多研究，但这些数据已经暗示，在人类和小鼠中，肥胖会导致炎症的转变，从而对过敏性疾病的病理和靶向TH2相关炎症的免疫疗法的有效性产生了显著影响。

该研究共同通讯作者、Salk生物研究所NOMIS免疫生物学和微生物发病机制中心的副教授郑页博士说：“我们现在想要进一步了解T细胞转换究竟是如何发生的，还有更多与过敏和哮喘等一系列疾病相关的细节有待被发现。”

总之，该研究证明肥胖会发生与免疫“失效”相关的更严重的疾病病理，并将有效的靶向免疫治疗转化为对抗治疗。该研究还表明PPARγ激动剂有助于加强“靶向”免疫反应，恢复在肥胖状态下免疫治疗的疗效。

Evans说：“我们的临床前研究结果表明，这些已获FDA批准的药物可能对某些患者具有独特的联合治疗效果。”

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s41586-022-04536-0